Pharmainformation

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Inhalt

 

Editorial zu Ginkgo

Wir haben mehrfach (siehe Pharmainfo XVII/3/2002XXIV/1/2009) berichtet, dass für Ginkgo Präparate (Cerebokan, Ceremin, Tebofortan) methodisch gut durchgeführte Doppelblindstudien keinen Unterschied in der Wirkung zu Placebogruppen belegen, und zwar bei Tinnitus (Pharmainfo XVI/2/2001), bei kognitiven Defiziten und  bei der Prävention und Therapie der Alzheimer Erkankung. Eine neue große (n = 2.854) Studie (GuidAge: Lancet Neurology 11,851,2012) hat nun bei PatientInnen mit Gedächtnisstörungen untersucht, ob Ginkgo Gabe über 5 Jahre das Auftreten von Alzheimer Erkrankung verändert. Nach dieser Zeit war kein signifikanter Unterschied zwischen Placebogruppe (73 Fälle /1.414 PatientInnen) und Verumgruppe (61/1.406) zu finden (HR 0,84; p = 0,306). Diese negativen Daten bestätigen eine frühere große Langzeitstudie (JAMA 300,2253,2008) über die wir bereits berichteten (Pharmainfo XXIV/1/2009). In dieser Studie trat nach 6,1 Jahren eine Alzheimer Erkrankung bei 16,1% in der Placebo- und bei 17,9% in der Ginkgo Gruppe auf.
Die Datenlage für eine Wirksamkeit von Ginkgo Präparaten ist seit Jahren unzureichend. Trotzdem stehen diese Extrakte in der Verschreibungsfrequenz bei PatientInnen über 60 Jahren an führender Stelle. Ein Grund dafür dürfte darin liegen, dass weder für Tinnitus (Pharmainfo XXVII/1/2012) noch für kognitive Defizite (siehe Pharmainfo VI/4/1991VII/2/1992XXV/2/2010), noch für Prävention von Alzheimer Präparate mit belegter Wirksamkeit zur Verfügung stehen (für Alzheimer Therapie siehe Pharmainfo XXV/2/2010XXVII/3/2012). Es ist verständlich, dass PatientInnen aber ein Medikament wünschen und dass andererseits der Arzt/die Ärztin den PatientInnen helfen will.
In einem Editorial zur obigen Arbeit steht (Lancet Neurol 11,836,2012): „Some users will rationalise that in the absence of effective treatment ginkgo could still possibly help and appearing safe, will not harm them. Other users, however, might now consider letting it go.” 
Wir sind der Ansicht, dass es höchste Zeit ist “to let it go”. Die dadurch eingesparten hohen Kosten sind im Gesundheitssystem in anderen Bereichen und für belegt wirksame Medikamente dringend vonnöten.

 

Immunmodulierende Therapien der Multiplen Sklerose

Andreas Lutterotti, Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Innsbruck

In den letzten drei Jahren gab es bei der Multiplen Sklerose (MS) Neuerungen in den diagnostischen Kriterien, bei den immunmodulierenden und den symptomatischen Therapien. Durch die Änderung in den diagnostischen Kriterien wird nunmehr schon bei einer Erstmanifestation die Diagnose einer MS ermöglicht.
Die MS ist eine chronische, entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die in der Regel im jungen Erwachsenenalter (20-40 Jahre) beginnt. Charakteristischerweise sind Frauen häufiger betroffen als Männer. Bei ca. 85% beginnt die Erkrankung mit einem schubförmigen Auftreten von klinischen Symptomen, welche mit oder ohne Therapie remittieren können (Schubförmig-remittierende MS; RRMS). Dieser erste Schub wird als KIS (Klinisch Isoliertes Syndrom) bezeichnet. Nach ca. 15 Jahren geht die Erkrankung (unbehandelt) in einen sekundär-progredienten (Sekundär-progrediente MS, SPMS) Verlauf über. Bei ca. 15 % der PatientInnen ist die Erkrankung durch einen von Beginn an progredienten Verlauf ohne Auftreten von Schüben gekennzeichnet (Primär-progrediente MS, PPMS).

 

Therapie des akuten Schubes

Ein Schub ist definiert als ein im neurologischen Befund objektivierbares, neues oder wiederkehrendes neurologisches Symptom, welches mehr als 24h andauert. In jedem Fall muss ein Pseudo-Schub (Symptome nur ausgelöst durch exogene Faktoren, zB. Hitze, Fieber, Infektion, u.ä.) ausgeschlossen werden. 
Die Therapie des akuten Schubes erfolgt mit Glukokortikoiden, wobei die intravenöse Applikation von Methylprednisolon (Urbason, Solu-Medrol) in einer Dosierung von 1000 mg in einer Kurzinfusion über 3-5 Tage als Standard etabliert ist (1). Damit kann bei einem Schub eine Verkürzung der Symptomdauer erreicht werden, einen langfristigen Vorteil auf die Schubaktivität oder Behinderungsprogression gibt es nicht. Auch wenn die iv. Gabe weltweit üblich ist und eine orale Gabe nur in Ausnahmefällen erfolgt, gibt es keine klare Studienevidenz, dass eine iv. Therapie der oralen Therapie überlegen ist. 
Zu den Nebenwirkungen einer Therapie mit Methylprednisolon gehören u.a. Schlafstörungen, Unruhe, aber auch Euphorie und depressive Verstimmung. Akute psychotische Reaktionen oder aseptische Hüftkopfnekrosen sind selten. Bei schweren Schüben, die auf eine hochdosierte Steroidpulstherapie nicht ansprechen, kann eine Plasmapherese sinnvoll sein (1).

 

Basistherapie

In der Basistherapie der schubförmigen MS stehen Interferon-ß Präparate und Glatiramer-Azetat zur Verfügung. 
Interferon-ß1b (IFN-ß1b) wird rekombinant in E. coli und Interferon-ß1a (IFN-ß1a) in kultivierten Säugerzellen hergestellt. Dadurch unterscheiden sich IFN-ß1b und IFN-ß1a in der Glykosilierung. Der Wirkmechanismus von IFN-ß ist vielfältig und beinhaltet immunmodulierende Effekte auf Lymphozyten, Antigen-präsentierende Zellen und das Zytokinmilieu. 
In Österreich sind als IFN-ß Präparate, IFN-ß1b (Betaferon, Extavia) und IFN-ß1a (Rebif, Avonex) zur Therapie der schubförmigen MS und bei PatientInnen mit einer Erstmanifestation (klinisch isoliertes Syndrom, KIS) und hohem Risiko für eine Konversion zu einer klinisch definierten MS, zugelassen. IFN-ß1b ist auch zur Therapie bei sekundär-progredienter MS zugelassen, subkutanes IFN-ß1a ist bei PatientInnen mit sekundär progredienter MS und nachweisbaren superponierten Schüben zugelassen. Die IFN-ß Präparate unterscheiden sich in Applikationsart und Applikationsfrequenz. Betaferon und Extavia werden jeden zweiten Tag subkutan, Rebif subkutan drei mal pro Woche und Avonex intramuskulär 1 mal pro Woche injiziert. Insgesamt sieben Klasse I, Placebo kontrollierte, randomisierte Studien, konnten eine Reduktion der Schubrate um ca. 30% und der Krankheitsaktivität im MRT nachweisen (2-8). Einige Studien haben auch einen Effekt auf die Behinderungsprogression zeigen können, der langfristige Vorteil ist aber bisher nicht geklärt. Eine kürzlich publizierte Studie konnte keinen langfristigen Vorteil der IFN Therapie im Bezug auf die Behinderungsprogression nachweisen (9).
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Grippe-ähnliche Symptome (Fieber, Schüttelfrost, Arthralgien, Myalgien). Da das Auftreten dieser Nebenwirkungen ein entscheidender Faktor für die Therapieadhärenz ist, wird empfohlen, die Symptome durch prophylaktische Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen, sowie eine grundsätzliche abendliche Injektion des IFN Präparats zu kupieren. Weitere Nebenwirkungen sind selten: milde Leukopenie, Anstieg der Transaminasen, Depression, und lokale Reizungen an der Einstichstelle (bis zu Lipodystrophien und Hautnekrosen bei ca. 3% der überwiegend s.c. Präparate). Eine Kontraindikation besteht in der Schwangerschaft und Stillzeit. Eine langfristige Toxizität ist bisher nicht bekannt, wobei es ausreichend Erfahrung mit einer Therapiedauer von 20 Jahren gibt.
Unter Therapie mit IFN-ß Präparaten können PatientInnen neutralisierende Antikörper (NAK) gegen IFN-ß bilden. Bei Therapie mit IFN-ß1b besteht die höchste Inzidenz von NAK und sinkt mit IFN-ß1a deutlich, wobei Avonex die niedrigste Rate an NAKs hat (10). Allerdings können PatientInnen, insbesondere bei Therapie mit IFN-ß1b, im Verlauf wieder NAK negativ sein. Bei hohen NAK-Titern ist mit einer reduzierten Effektivität der IFN-ß Therapie zu rechnen. Bisher gibt es keine einheitlichen Empfehlungen der Fachgesellschaften zum Vorgehen bei Auftreten von NAK, allerdings sollte bei zweimalig nachgewiesenem hohen NAK Titer eine Therapieumstellung erwogen werden. Bei Therapieversagen von IFN ist eine Umstellung unabhängig vom NAK Titer anzustreben (10).
Glatiramer-Azetat (Copaxone) ist eine Mischung aus synthetisch hergestellten Peptiden aus den Aminosäuren L-Alanin, L-Glutaminsäure, L-Lysin und L-Tyrosin. Glatiramer-Azetat wirkt über eine Hemmung von autoreaktiven T-Zellen, eine Induktion von regulatorischen T-Zellen und eine Veränderung des Zytokinmilieus. Dieses Präparat wird täglich subkutan injiziert. In zwei randomisierten, Placebo kontrollierten Phase III Zulassungsstudien konnte eine Reduktion der Schubrate und der Anzahl entzündlicher Läsionen im MRT nachgewiesen werden (11,12). Häufigste Nebenwirkung ist eine lokale Irritation (Rötung, Schwellung) an der Einstichstelle. Eine sogenannte Postinjektionsreaktion mit Flush Symptomatik, Dyspnoe und Palpitationen kann in ca. 7% der Fälle nach Injektion auftreten.

 

Therapie bei klinisch isoliertem Syndrom

Alle IFN Präparate und Glatiramer-Azetat sind bei klinisch isoliertem Syndrom (KIS) zugelassen, allerdings nur bei hohem Risiko für eine Konversion zu einer MS. In den entsprechenden Zulassungsstudien konnte klar gezeigt werden, dass eine immunmodulierende Therapie die Dauer bis zum nächsten Schub (und damit die Konversion zur klinisch definitiven MS) verzögert (13-18). Dennoch bleibt das Ausmaß des Nutzens der Therapie unsicher und sollte daher aus folgenden Gründen im individuellen Fall abgewogen werden. Nicht jede/r PatientIn mit KIS entwickelt eine MS. In den Studien zu Immunmodulatoren bei KIS PatientInnen blieben ca. die Hälfte der initial unbehandelten (Placebo) PatientInnen über den Studienzeitraum von bis zu 5 Jahren ohne Schub (16,18). Ähnliche Daten konnten in einer Studie zum natürlichen Verlauf erhoben werden (19). Die absolute Risikoreduktion für eine Konversion zu MS nach fünf Jahren ist bei einer frühen Therapie mit IFN-ß1b bei 11% (16). Das entspricht einer NNT von 9, d.h. wenn 9 PatientInnen behandelt werden, verhindert man bei einem/r die Konversion zu MS, für 8 PatientInnen ist die Therapie eine Belastung bei zusätzlich hohen Kosten. Die Prävention einer Behinderung konnte bisher im Langzeitverlauf (5 Jahre) nicht bewiesen werden. Bisher wurde auch nicht gezeigt, dass eine frühe Therapie den Übergang in einen sekundär-progredienten Verlauf verzögern kann. Die Indikation für eine immunmodulierende Therapie bei KIS ist daher kritisch und unter Abwägung „des Risikos für eine Konversion“ zu stellen.

 

Head-to-head Vergleiche in der Basistherapie

In den letzten Jahren wurden mehrere direkte Vergleichsstudien zwischen einzelnen IFN Präparaten und/oder Glatiramer durchgeführt. In zwei großen randomisierten Studien fand sich kein Unterschied zwischen IFN-ß1b (20) oder IFN-ß1a (21) s.c. und Glatiramer in der Zeit bis zum nächsten Schub (primärer Studienendpunkt). Innerhalb der IFN Präparate fand sich kein Unterschied in der Effektivität im Vergleich von hochdosiertem IFN-ß1b zu niedrigdosiertem IFN-ß1b und zwischen jeweils hoch- und niedrigdosiertem IFN-ß1a (20,22,23). Im Vergleich zwischen den IFN Präparaten zeigte sich eine geringere Effektivität des niedrig- und seltener dosierten IFN-ß1a (Avonex) im Vergleich zu den höher- und häufiger dosierten IFN-ß1a (Rebif) und IFN-ß1b (Betaferon, Extavia) Präparaten, gemessen an Schubrate und Anzahl neuer MRT Läsionen (24,25).

 

Kombinationstherapien

Zur Kombination von IFN mit Glatiramer wurde rezent eine randomisierte Studie durchgeführt (CombiRx Studie: 26). Die Ergebnisse wurden bis jetzt nur auf Kongressen präsentiert, es zeigte sich kein Vorteil für die Kombinationstherapie gegenüber den Einzeltherapien. Auch die Kombination von IFN mit Glukokortikoiden, Azathioprin oder Methotrexat konnte bisher keinen eindeutigen Vorteil nachweisen (27).

 

Eskalationstherapie

Vergleichbar mit anderen Autoimmunerkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis, Psoriasis oder dem Mb. Crohn, findet das Therapieziel mit einer kompletten Remission von jeglicher entzündlicher Krankheitsaktivität immer mehr Eingang in das Behandlungskonzept der MS. Für PatientInnen, bei denen unter der Basistherapie keine ausreichende Kontrolle der Entzündungsaktivität erreicht werden kann, stehen die beiden selektiven Immunsuppressiva,  der monoklonale Antikörper Natalizumab (Tysabri) und Fingolimod (Gilenya), zur Verfügung.

Natalizumab (Tysabri)
Natalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv an die alpha-4 Kette des alpha-4-beta-1-Integrins und des alpha-4-beta-7-Integrins bindet. Alpha-4-beta-1-Integrin bzw very-late antigen-4 (VLA-4) wird auf der Oberfläche von allen Leukozyten, mit Ausnahme der neutrophilen Granulozyten, exprimiert. Die Rationale für die Entwicklung eines VLA-4 Antikörpers war es, die Migration von Lymphozyten durch die Blut-Hirnschranke zu verhindern und damit die Entzündung im ZNS zu hemmen. 
Natalizumab ist als erster monoklonaler Antikörper in der Neurologie seit Juni 2006 für die Therapie der schubförmigen MS  in folgenden Indikationen zugelassen: (a) für PatientInnen, die trotz einer immunmodulierenden Therapie weiterhin zumindest einen Krankheitsschub in den vergangenen 12 Monaten hatten, und (b) für therapie-naive PatientInnen, die zumindest 2 schwere Krankheitsschübe in den vergangenen 12 Monaten in Verbindung mit einer Entzündungsaktivität im MRT hatten. Natalizumab wird monatlich intravenös verabreicht. In der Zulassungsstudie wurde eine Reduktion der Schubrate um 68% im ersten Jahr und eine Reduktion der Behinderungsprogression um 42% im zweiten Jahr erreicht (28). Das Auftreten von Kontrastmittel aufnehmenden Läsionen im MRT wurde um 92% reduziert und die Entwicklung neuer T2 Läsionen um 81%. Im Hinblick auf die Zulassung muss man berücksichtigen, dass es zu beiden Indikationen nur wenige prospektiv erworbene Daten gibt, da die Zulassungsstudien für Natalizumab nicht diese Gruppe von PatientInnen untersucht haben. In Post-hoc-Analysen der Zulassungsstudie konnte aber gezeigt werden, dass Natalizumab bei PatientInnen mit aktiver MS noch deutlicher wirksam ist und ca. ein Drittel dieser PatientInnen frei von jeglicher Krankheitsaktivität bleibt (29). 
Die Therapie mit Natalizumab wird grundsätzlich sehr gut vertragen, weil es nur Nebenwirkungen in geringem Ausmaß gibt: allergische Reaktionen bei ca. 1% der PatientInnen, neutralisierende Antikörper gegen Natalizumab bei ca. 6% in den ersten 3 Monaten, milde Infusionsreaktionen (Kopfschmerz, Schwindel, Benommenheit) und gelegentlich klinisch nicht wirksame Erhöhungen von Transaminasen. 
Die Therapie mit Natalizumab ist aber mit einem erhöhten Risiko für eine progressive multifokale Leukencephalopathie (PML) verbunden. Die PML ist eine opportunistische Infektion des Gehirns durch das JC-Virus, welches zu einer lytischen Infektion von Oligodendrozyten führt und durch eine signifikante Mortalität belastet ist. In den letzten Jahren konnten neue Erkenntnisse zur Risikostratifizierung anhand der Daten von weltweit ca. 100.000 behandelten PatientInnen gewonnen werden. Die drei wichtigsten Faktoren, die es erlauben das Risiko für eine PML einzugrenzen, sind die Dauer der Therapie mit Natalizumab über 2 Jahre, eine frühere Therapie mit immunsuppressiven Substanzen und der anti-JCV Antikörper Status (30). PatientInnen ohne Risikofaktor haben ein Risiko von 0.1/1000, bei positiver JCV Serologie und immunsuppressiver Therapie im Vorfeld steigt das Risiko in den ersten 24 Monaten auf 1.6/1000 und nach 24 Monaten auf 11.1/1000 (NNH: 90). Bei PatientInnen, die alle drei Risikokriterien (frühere Immunsuppression, JCV-Ak positiv und Therapie >24 Monate) erfüllen, ist aufgrund des hohen Risikos (NNH von 90) die Therapie mit Tysabri nach Möglichkeit zu beenden. Generell wird empfohlen, unter Therapie mit Tysabri jährliche MRT Verlaufskontrollen durchzuführen und negative anti-JCV Antikörperbefunde jährlich zu kontrollieren, da eine serologische Konversion nicht ausgeschlossen werden kann. Bei Vorliegen einer Serokonversion (JCV-Ak positiv) ist das veränderte Risiko/Nutzenverhältnis mit dem/r Patienten/in zu diskutieren, und eine schriftliche PatientInnenaufklärung zu dokumentieren.

Fingolimod (Gilenya)
Fingolimod, auch bekannt als FTY720, ist strukturell ähnlich dem Sphingosin-1P (S1P), welches ein natürlicher Ligand des Sphingosin-1-P1-Rezeptors ist. S1P-Rezeptoren sind im Organismus weit verbreitet. Sie regulieren eine Reihe von zellulären Prozessen, einschließlich Überleben, Wachstum und Differenzierung von Zellen. Der S1P1-Rezeptor wird auf der Oberfläche von Lymphozyten exprimiert. Der Konzentrationsgradient von S1P von Lymphknoten zu Blut unterstützt das Auswandern von Lymphozyten aus dem Lymphknoten in die Blutbahn. Fingolimod hemmt selektiv naive T-Zellen und Gedächtniszellen (central-memory), aber nicht Effektor-T-Zellen an der Emigration aus dem Lymphknoten. 
Gilenya ist in der EU 2011 als erstes orales MS Therapeutikum bei Erwachsenen mit schubförmiger MS in zwei Indikationen als Monotherapie zugelassen worden (analog zu Natalizumab): (a) für PatientInnen, die trotz einer immunmodulierenden Therapie weiterhin zumindest einen Krankheitsschub in den vergangenen 12 Monaten hatten, und (b) für therapie-naive PatientInnen, die zumindest 2 schwere Krankheitsschübe in den vergangenen 12 Monaten in Verbindung mit einer Entzündungsaktivität im MRT hatten. Gilenya wird als Kapsel einmal täglich eingenommen. Die Effektivität von Fingolimod bei MS wurde in zwei doppelblinden, randomisierten Phase III Studien geprüft. Dabei wurde ein signifikanter Effekt (ca. 50%) auf die Schubrate (primärer Endpunkt) und die Anzahl neuer bzw. kontrastmittel-aufnehmender Läsionen im MRT gezeigt (31,32). Eine ähnliche Schubratenreduktion wurde in einer weiteren Phase III Studie gezeigt, in der gegen IFN-ß1a i.m. als Standardtherapie verglichen wurde. Dabei zeigte sich ein signifikanter Vorteil von Fingolimod gegenüber IFN-ß1a. Der Effekt auf die Reduktion des Risikos einer Krankheitsprogression ist weniger deutlich und muß über längere Zeiträume konfirmiert werden.
Das Nebenwirkungsprofil von Fingolimod ist bisher aus den Daten der klinischen Studien als auch ersten Erfahrungen seit der Marktzulassung bekannt. Zu den häufigsten Nebenwirkungen in der Studie zählten eine Bradykardie, Hypertension, Erhöhung der Transaminasen, Leukopenie und Lymphopenie. In der Zulassungsstudie kam es zu zwei Todesfällen, als Folge einer Herpes- bzw. Varizella zoster Infektion, allerdings unter Therapie mit der nicht zugelassenen hohen Dosierung von Fingolimod (5 mg) und gleichzeitig hochdosierter Steroidgabe. Generell ist somit eine Reaktivierung von Virusinfektionen eine mögliche Komplikation, erst Langzeitdaten (siehe Tysabri) können das klären. Es wurden Richtlinien erarbeitet, welche vor bzw. bei Beginn der Therapie berücksichtigt werden müssen. Diese Richtlinien wurden zuletzt aufgrund eines Todesfalles (innerhalb 24 Stunden nach erstmaliger Einnahme von Fingolimod) von der EMA und FDA hinsichtlich des kardiovaskulären Monitorings erweitert. Zu den Untersuchungen vor Beginn der Therapie werden neben dem neurologischen Befund, Laboruntersuchungen (Blutbild, Leberfunktionsparameter, VZV Serologie) und ein Schwangerschaftstest empfohlen. Fingolimod ist aufgrund potentieller Teratogenität als FDA Risikokategorie C eingestuft, daher müssen Frauen während (und bis 2 Monate nach Beendigung) der Therapie mit Fingolimod eine effektive Kontrazeption durchführen. Nach 3-4 Monaten wird eine augenärztliche Untersuchung zum Ausschluß eines Makulaödems empfohlen. Aufgrund der im Frühjahr 2012 publizierten EMA und FDA Empfehlungen müssen vor Therapiebeginn eine Reizleitungsstörung (Bradykardie, AV-Leitungsstörung, Sick-Sinus Syndrom) und eine KHK ausgeschlossen werden und es darf keine Einnahme von Klasse I und Klasse II Antiarrhythmika vorliegen. Am Tag des Therapiebeginns ist dann ein kontinuierliches kardiovaskuläres Monitoring (12 Kanal-EKG und stündliche Blutdruckmessung) für 6 Stunden erforderlich. Nach einem und dann alle 3-6 Monate sollen im Rahmen der neurologischen Kontrollen bzw. des Therapiemonitorings Blutbild und Leberfunktionsparameter (Transaminasen) kontrolliert werden.  
Bisher gibt es keine Daten zur Therapieumstellung von Tysabri auf Gilenya bzw. umgekehrt. Bei einer Umstellung werden eine Therapiekarenz von 2-3 Monaten und vor Beginn der neuen Therapie ein cerebrales MRT und ausführliche Laboruntersuchung hinsichtlich Immunstatus empfohlen.

 

Mitoxantron (Ebexantron)

Mitoxantron ist ein Chemotherapeutikum mit ausgeprägter immunsuppressiver Wirkung. Mitoxantron (Ebexantron) ist in Österreich seit November 2003 in der Indikation MS zugelassen. Schwere Nebenwirkungen sind aufgetreten: Die Kardiotoxizität liegt mit mittlerweile 10% deutlich höher als ursprünglich angenommen. Das Risiko für sekundäre Leukämien wird auf 1:333-400 geschätzt. Diese traten bis zu 5 Jahren nach Beendigung der Mitoxantron Therapie auf und haben eine höhere Mortalität (23-33%) als de novo akute Leukämien (31,32).
Insgesamt ist aufgrund des häufig fatalen Nebenwirkungsprofils der Einsatz von Mitoxantron praktisch obsolet und sollte nur mehr in begründeten Einzelfällen erwogen werden.

Literatur:
(1) Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Thieme Verlag 4.      Auflage, 364, 2012 
(2) Neurology 43, 655, 1993 
(3) Lancet 352, 1498, 1998 
(4) Lancet 352, 1491, 1998 
(5) Neurology 56, 1496, 2001 
(6) Neurology 59, 679, 2002 
(7) Annals of Neurology 39, 285, 1996 
(8) Neurology 63, 1788, 2004 
(9) Jama 308, 247, 2012 
(10) Lancet Neurol 9, 740, 2010
(11) Annals of Neurology 49, 290, 2001
(12) Neurology 45, 1268, 1995
(13) Lancet 357, 1576, 2001
(14) Lancet 374, 1503, 2009
(15) N Engl J Med 343, 898, 2000
(16) Lancet Neurol 8, 987, 2009
(17) Neurology 67, 1242, 2006
(18) Neurology 66, 678, 2006
(19) Lancet Neurol 4, 281, 2005
(20) Lancet Neurol 8, 889, 2009
(21) Lancet Neurol 7, 903, 2008
(22) Neurology 59, 1507, 2002
(23) Multiple Sclerosis 11, 41, 2005
(24) Lancet 359, 1453, 2002
(25) Neurology 59, 1496, 2002
(26) Multiple sclerosis and related disorders 1, 81, 2012
(27) Lancet Neurol 9, 299, 2010
(28) N Engl J Med 354, 899, 2006
(29) Lancet Neurol 8, 254, 2009
(30) N Engl J Med 366, 1870, 2012
(31) N Engl J Med 362, 402, 2010
(32) N Engl J Med 362, 387, 2010
(33) Neurology 74, 1463, 2010
(34) Neurol Sci 30 Suppl 2, S167, 2009

 

Pharmakovigilanz

Unter diesem Begriff versteht man die laufende und systematische Überwachung der Arzneimittelsicherheit ab dem Zeitpunkt der Marktzulassung. Im Juli 2012 trat ein neues europäisches Gesetz zur Pharmakovigilanz in Kraft, das die Bedeutung dieser Maßnahmen noch weiter erhöht. Wir diskutieren diese und erörtern welche Rolle die Pharmainformation im Rahmen der Pharmakovigilanz spielen kann.
Schon im Rahmen der Zulassungsprozedur wurde auch bisher ein „Risk Management Plan“ beschlossen, in dem verschiedene Maßnahmen (z.B. besondere Informationen für ÄrztInnen, spezielle Erfassung von Nebenwirkungen, zusätzliche Studien) vorgeschrieben wurden. So musste die Firma z.B. für das Antikoagulans Dabigatran (Pradaxa) an alle ÄrztInnen ein „educational pack“ für alle Indikationen zur Verfügung stellen, um eine verstärkte Beachtung des Blutungsrisikos und wie dieses zu behandeln sei zu erzielen. 
Nach der Zulassung eines neuen Wirkstoffs ist zuerst alle 6 Monate, nach 2 Jahren dann jährlich und nach 4 Jahren in 3-jährlichen Intervallen ein PSUR (Periodic Safety Update Report) vorzulegen, in dem alle Nebenwirkungsmeldungen und Ergebnisse des Risk Management Plans präsentiert und diskutiert werden und notfalls Ergänzungen der Fach- und Gebrauchsinformationen vorgeschlagen werden müssen.
Wenn nach der Zulassung schwere Nebenwirkungen oder gar Todesfälle für ein Medikament berichtet werden, dann kann die EMA in London zusammen mit dem CHMP innerhalb kürzester Zeit reagieren, Behörden und ÄrztInnen akut informieren und notfalls ein Ruhen der Zulassung einleiten. Als über das Auftreten von tödlichen Blutungen nach Pradaxa berichtet wurde, hat die Firma (im Einvernehmen mit der EMA: Press release 18.11.2011) sehr rasch auf notwendige Kontrollen der Nierenfunktion bei der Gabe von Pradaxa, das vor allem über die Niere ausgeschieden wird, hingewiesen. Wenn von Seiten der EMA keine akute Reaktion notwendig ist, dann wird mit „Referrals“ eine Neubewertung des Nutzen/Risikoverhältnisses eines Medikaments durchgeführt und diese umfassende Bewertung kann Monate dauern. Ein solches Referral wurde heuer für das Osteoporosemittel Strontium Ranelat (Protelos) durchgeführt. Wir haben bei der Besprechung dieses Mittels auf Nebenwirkungen, i.e. Thrombosen und allergische Reaktionen (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und DRESS: Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) hingewiesen (Pharmainfo XXII/1/2007XXIII/2/2008). Die Londoner Behörde hat nun wegen dieser Nebenwirkungen in einem Referral eine neuerliche Nutzen/Risikoabwägung vorgenommen (siehe EMA Letter vom 16.3.2012). Das Nutzen/Risikoverhältnis wird weiterhin positiv gesehen, aber es wurden deutlichere Warnhinweise („bei Hautreaktionen sofort absetzen“) und Kontraindikationen (z.B. „Venenthrombosen in der Anamnese“) für die Fachinformation vorgeschrieben. Wie wir bereits 2007 (Pharmainfo XXII/1/2007) festgestellt haben, bestärkt das unsere Bewertung Strontium Ranelat nur als Mittel fernerer Wahl zu verwenden. 
Wir hatten kritisiert (siehe Pharmainfo XXVI/4/2011), dass Entscheidungen zur Arzneimittelsicherheit vom gleichen Gremium (i.e. CHMP), das auch die Zulassung beschließt, getroffen werden. Durch die neue Gesetzgebung wurde nun ein Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) eingeführt, das eine Bewertung von Sicherheitsfragen in Unabhängigkeit von Zulassungsgremien ermöglicht

 

Welche Rolle kann die Pharmainformation im Rahmen der Pharmakovigilanz spielen?

Unser Hauptanliegen ist die Risiko/Nutzenbewertung der Arzneimittel im Interesse der PatientInnen und für den/die Arzt/Ärztin kritisch zu analysieren. In diesem Zusammenhang erscheint es nicht zweckmäßig, über Einzelmeldungen von Nebenwirkungen zu berichten. Größeres Gewicht haben Berichte, die auf Metaanalysen von Studien oder auf epidemiologischen Studien beruhen. Zwei Beispiele seien angeführt: Für das Insulin Analogon Glargin (Lantus) ergab sich durch Metaanalysen der Verdacht auf ein erhöhtes Karzinomrisiko (1), ein ähnliches Resultat wurde für Angiotensin-Rezeptorblocker publiziert (2). Solche Daten bewirken zuerst einmal eine Verunsicherung der ÄrztInnen. Ob diese Befunde aber verlässlich sind und ob sie das Risiko/Nutzenverhältnis ändern, kann nur eine umfassende Analyse, einschließlich von unveröffentlichten Daten, die nur die Firmen zur Verfügung stellen können, erzielen. Wir tendieren daher in solchen Fällen auf eine Bewertung durch die europäische Behörde zu warten. So haben wir bei dem Insulin Analogon erst berichtet (Pharmainfo XXIV/4/2009), als die Behörde ein Karzinomrisiko als nicht belegt angesehen hat; eine entsprechende Bewertung und Entwarnung erfolgte für Angiotensin-Rezeptorblocker, worüber wir gar nicht berichteten (EMA-Pressemitteilung 20.10.2011). Grundsätzlich sind wir der Meinung (siehe auch Pharmainfo XXV/4/2010), dass die europäische Behörde im Allgemeinen zu gut begründeten Entscheidungen kommt und die Information der ÄrztInnen meist ausreichend ist. 
Es gibt allerdings Entscheidungen, die kontroversiell sind, z.B. charakterisiert durch „Kampfabstimmungen“ (Mehrheitsentscheidungen im CHMP, dem wissenschaftlichen Entscheidungsorgan der EMA) oder durch kritische Diskussion in der wissenschaftlichen Literatur. Wir sehen in solchen Fällen eine wichtige Aufgabe für die unabhängige Pharmainformation im Detail darzustellen, warum wir z.B. die Position der Minderheit im CHMP manchmal als die Richtige betrachten. So haben wir z.B. für Pioglitazon (Actos) und Dronedaron (Multaq) festgestellt (siehe Pharmainfo XXVI/3/2011 und XXVI/4/2011), dass eine Marktrücknahme und nicht eine verwirrende Indikationseinschränkung die richtige Maßnahme gewesen wäre. 
Wir werden daher auch weiterhin versuchen, nicht bei jeder Nebenwirkungsmeldung journalistisch aktuell zu sein, sondern erst wenn ausführliche Daten, Analysen und Entscheidungen vorliegen, die Konsequenzen für die Verschreibung haben, diese kritisch und schwerpunktmäßig kommentieren - auch in der Hoffnung, dass diese Kommentare dadurch ein erhöhtes Gewicht erhalten. 
Eine weitere wichtige Aufgabe sehen wir in dem, was wir als prospektive Pharmakovigilanz bezeichnen möchten. Bei der Zulassung sind oft sehr seltene (auch schwere) Nebenwirkungen nicht bekannt. Jüngste Beispiele sind z.B. Berichte über Leberschäden und Lungenfibrose bei Dronedaron (Multaq) und Stevens-Johnson-Syndrom bei Febuxostat (Adenuric). Wir haben bei der Besprechung dieser Substanzen bald nach der Zulassung darauf verwiesen, dass diese Nebenwirkungen noch nicht berichtet wurden, aber möglich erscheinen (Pharmainfo XXV/2/2010XXVI/3/2011) – inzwischen wurden sie tatsächlich beobachtet. 
Aber auch die Wirkung kann bei neuen Substanzen nicht ausreichend belegt sein. So mussten wir für Roflumilast (Daxas) feststellen (Pharmainfo XXVI/4/2011), dass erst Studien nach der Zulassung klären sollen, ob diese Substanz bei COPD als Zugabe zu Bronchialerweiterern gleich gut wie inhalatives Cortison wirkt bzw. auch ob eine Zugabe zur Kombination von Bronchialerweiterern und Cortison noch einen Zusatznutzen bringt. 
Bei neuen Substanzen ist manchmal nur die Wirkung auf gewisse Parameter, z.B. Hochdruck, Blutzucker oder Körpergewicht belegt, diese sind aber letztlich nur Surrogatparameter und sagen nichts über eine Beeinflussung von Komplikationen der Erkrankung oder über Effekte auf die Mortalität aus. Wenn dann vor allem durch Langzeitstudien solche Daten vorliegen, kann dies die Risiko/Nutzenbewertung der Substanzen grundlegend ändern, bzw. kann es zur Marktrücknahme kommen. Beispiele sind das Diabetesmittel Rosiglitazon (siehe Pharmainfo XXV/4/2010) oder das Abmagerungsmittel Sibutramin, die wegen negativer kardiovaskulärer Folgen zurückgezogen wurden. Für das Hochdruckmittel Aliskiren (Rasilez) zeigte eine Kombination mit ACE-Hemmern und Angiotensinrezeptorantagonisten bei DiabetespatientInnen negative Folgen (siehe diese Pharmainfo). Bei der Verschreibung neuer Substanzen ist daher Zurückhaltung angebracht – prospektive Vigilanz. Sie sollten nur verschrieben werden, wenn sie einen objektiv belegten deutlichen therapeutischen Vorteil bringen, dies ist z.B. für Dronedaron, Febuxostat, Aliskiren und Roflumilast nicht der Fall. Wenn nach 2-3 Jahren das Nebenwirkungs- bzw. auch das Wirkungsprofil der neuen Substanzen besser bekannt ist, kann man diese auch wegen geringerer Vorteile (z.B. nur einmal tägliche Gabe) verschreiben. Es ist nachvollziehbar, dass Firmen an einer frühen Verschreibung interessiert sind und dementsprechend versuchen, ÄrztInnen von diesem pharmakologisch vernünftigen Verschreibungsverhalten abzubringen. 
Eine dritte Aufgabe der Pharmainformation im Rahmen der Pharmakovigilanz sehen wir, wenn Nebenwirkungsmeldungen zu Konsequenzen im Verschreibungsverhalten führen sollten. Dazu einige Beispiele (in diesen Fällen für Substanzen, die schon lange am Markt sind).
Wir beziehen uns dabei auf Mitteilungen des deutschen Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM: siehe 3, 4).

 

Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (siehe 4)

Für diese schweren und lebensbedrohlichen Syndrome waren als Hauptverursacher eine relativ kleine Gruppe von Medikamenten zu identifizieren (siehe auch 5), die neben einigen Antiepileptika und HIV-Mitteln (Viramune) vor allem Allopurinol (Urosin, Zyloric, Allopurinol Generika), antiinfektiöse Sulfonamide und Oxicame (Meloxicam: Movalis, Meloxicam Generika, Piroxicam: Brexin, Felden, Piroxicam Generika und Tenoxicamin Österreich nicht registriert) umfassen. 

 

Welche Konsequenzen sind zu ziehen?

Allopurinol ist ein sehr gut wirksames Mittel zur Harnsäurespiegel-Senkung im Blut. Die zentrale Indikation ist die symptomatische (also mit Gichtanfällen verbundene) Hyperurikämie, wobei die Therapie begonnen werden sollte, wenn innerhalb eines Jahres ein zweiter Anfall auftritt (6). Eine asymptomatische Hyperurikämie bedarf im Allgemeinen keiner Behandlung (6). Ein hoher Harnsäurespiegel als Risikofaktor für Hypertension und Nierenerkrankungen wurde zwar seit langem diskutiert, dies wurde aber nicht durch entsprechende Studien belegt (siehe 6a). In der Fachinformation für Allopurinol in Österreich und auch in Deutschland steht zwar als Indikation eine Hyperurikämie über 9 mg/100 ml, in der Fachinformation für Allopurinol in England findet man aber: „Asymptomatic hyperuricaemia per se is generally not considered an indication for use of allupurinol“. Das ähnlich wirkende Febuxostat (Adenuric) wurde im Rahmen einer europäischen Zulassung mit folgender Indikation bewilligt: „Behandlung der chronischen Hyperurikämie bei Erkrankungen, die bereits zu Uratablagerungen geführt haben (einschließlich eines aus der Krankheitsgeschichte bekannten oder aktuell vorliegenden Gichtknotens und/oder einer Gichtarthritis)“. Zwar etwas kompliziert, aber der europäische „state of the art“ sieht offensichtlich zumindest für diese Substanz keine Indikation für eine asymptomatische Hyperurikämie. 
Bei extrem hohen Serumwerten (Männer: 13 mg/100 ml, Frauen: 10 mg/100 ml) wird ein Risiko für eine nephrotoxische Wirkung als möglich angesehen und daher kann in diesen Fällen eine Therapie „considered“ werden (6b). 
Ein Präparat wie Allopurinol mit einer lebensgefährlichen, wenn auch sehr seltenen Nebenwirkung sollte nur bei klarer Indikation mit entsprechendem Nutzen verschrieben werden, für die Behandlung einer asymptomatischen Hyperurikämie ist dies abgesehen von Extremwerten nicht der Fall und sollte daher vermieden werden (6b).
Für Febuxostat (Adenuric) haben wir in unserer ersten Besprechung (siehe Pharmainfo XXVI/3/2011) betont, dass die Frage, ob schwere Hauterscheinungen auftreten können, noch ungeklärt ist. Inzwischen wurden Fälle (siehe Fachinformation) beschrieben. Adenuric kann daher nicht als eine sicherere Alternative angesehen werden. 
Oxicame: Piroxicam (Brexin, Felden, Piroxicam Generika): Wir haben von der Verschreibung dieses besonders langwirksamen NSAR schon seit langem abgeraten (siehe u.a. Pharmainfo XXII/4/2007). Die europäische Behörde hat die Indikation nur eingeschränkt (siehe Pharmainfo XXIV/1/2009), das Präparat aber leider nicht vom Markt genommen.
Für Meloxicam (Movalis, Meloxicam Generika), einen partiellen Cox II Hemmer, dürfte das gastrointestinale Risiko geringer sein (Pharmainfo XVI/4/2001), das kardiovaskuläre Risiko aber höher als bei dem für diesen Aspekt günstigeren (siehe 7, Pharmainfo XXIII/3/2008) Naproxen (Aleve, Miranax, Proxen, Naproxen Generika).

Konsequenzen: Das Auftreten von Stevens-Johnson-Syndromen bei Oxicamen spricht für die Bevorzugung anderer NSAR (siehe auch 5).
Antiinfektiöse Sulfonamide: Für diese Sulfonamide einschließlich Cotrimoxazol (Bactrim, Eusaprim, Cotrimoxazol Generika) gibt es heute aufgrund von Resistenzentwicklungen, auch bei Lungen- und Harnwegsinfekten, nur Reserveindikationen und Indikationen bei seltenen nosokomialen Keimen.

 

Impulskontrollstörungen und Dopaminagonisten (siehe 3)

Zu diesen Störungen zählen Kaufsucht, Spielsucht, „binge eating“ (Fressattacken) und Hypersexualität. In einer großen (3090 PatientInnen) cross-sectional study (8) zeigte sich, dass 17,1% der PatientInnen unter dopaminagonistischer Therapie versus 6,9% der PatientInnen ohne Agonisten eine Impulsstörung hatten. Bei Männern war Hypersexualität häufiger, bei Frauen Kaufsucht und Binge eating. Zwischen den am meisten verwandten Präparaten Ropinirol (Requip, Ropinirol Generika) und Pramipexol (Sifrol, Pramipexol Generika) war kein Unterschied zu entdecken. Da 98% der PatientInnen Levodopa erhielten ist es zweckmäßig, diese Zahlen aufzugliedern: Impulsstörungen hatten 17,7% der mit Agonisten und Levodopa behandelten, 14% der nur mit Agonisten und 7,2% der mit Levodopa behandelten PatientInnen. Bei PatientInnen ohne Levodopa und Agonisten (allerdings nur 59 PatientInnen) war der Prozentsatz mit 1,7% deutlich niedriger. Eine frühere Studie (9) hatte bereits gezeigt, dass behandelte ParkinsonpatientInnen eine deutlich höhere Rate (6,1%: siehe auch 10) von Impulsstörungen (nur Spielsucht untersucht) als andere PatientInnen (0,25%) hatten.
Offensichtlich sind diese hohen Prozentsätze dadurch bedingt, dass auch leichtere Störungen erfasst wurden, die sich noch wenig von „normaler“ Kauflust und Sexualität unterscheiden. Schwere Formen (genaue Prozentzahlen dazu fehlen anscheinend) stellen aber eine gravierende Nebenwirkung mit signifikanten Folgen für die PatientInnen und ihre Umgebung dar.
Diese Störungen wurden auch bei Behandlung des Restless Legs Syndrom (RLS) mit Dopaminagonisten beobachtet, obwohl bei dieser Erkrankung niedere Dosen verabreicht werden (siehe 3,11,12); es fehlen aber noch größere Studien, die eine genaue Frequenz festlegen.
Konsequenzen: Die wichtigste Maßnahme dürfte eine genaue Aufklärung der PatientInnen und Angehörigen sein, damit sie diese Nebenwirkungen früh erkennen und nicht vor schweren Formen mit allen sozialen Folgen unangenehm überrascht werden.
Eine Dosisreduktion der Agonisten kann versucht werden, obwohl eine klare Beziehung der Nebenwirkungen zur Dosishöhe umstritten ist (siehe 8), auch eine Umstellung auf eine Monotherapie mit Levodopa, das ein geringeres Risiko haben dürfte, ist zu erwägen.Für eine Bevorzugung eines bestimmten Dopaminagonisten, wie etwa Ropinirol, Pramipexol oder Rotigotin (Neupro), gibt es keine Evidenz.
Die Ergotaminderivate, insbesondere Pergolid (13, bereits vom Markt genommen: Pharmainfo XXVI/3/2011) und Cabergolin (Cabaseril, Dostinex), aber auch (siehe Fachinformation) Bromocriptin (Umprel) und Lisurid (Dopergin) sind durch das Auftreten von Pleura- und Herzklappenfibrosen belastet und sollten nicht mehr verwendet werden. Beim Restless Legs Syndrom sollte eine Dopaminagonistentherapie nur bei sicherer Diagnose (siehe Pharmainfo XX/4/2005) und bei entsprechender Schwere der Symptome begonnen werden.

 

Metformin und Laktazidoserisiko (siehe 4)

Metformin (Glucophage, Metformin Generika) ist ein Mittel erster Wahl zur Behandlung des Diabetes. Die bei diesen Medikamenten auftretende schwere Nebenwirkung Laktazidose verläuft oft tödlich, ist aber sehr selten (z.B. in Deutschland ca. 19 gemeldete Fälle pro Jahr). Trotz vermehrter Warnung in der Fachinformation hat die relative Häufigkeit (bei steigenden Verkaufszahlen) nicht abgenommen, wobei Fallberichte dafür sprechen, dass die Warnhinweise nicht genügend beachtet werden.
Konsequenzen: Bei diesem wichtigen und viel verschriebenen Diabetesmittel kann man durch genaue Beachtung der Kontraindikationen (u.a. insbesondere Niereninsuffizienz: Kreatininclearence < 60 ml/min, Erkrankungen, die zu einer Gewebehypoxie führen wie kardiale und respiratorische Insuffizienz, Leberinsuffizienz und Alkoholismus) das Risiko der lebensbedrohlichen Nebenwirkungen reduzieren.

 

Drospirenonhaltige Antikonzeptiva (Aliane, Yasmin, Yasminelle, Yirala, Yaz):

Wir haben berichtet (Pharmainfo XXVI/3/2011), dass diese Antikonzeptiva ein ca. 2fach höheres Thromboserisiko als Pillen mit Gestagen der 2. Generation (Levonorgestrel: Levostrol, Loette, Madonella, Microgynon, Ovranette, Selina, Trinordiol, Xyliette; Norethisteron: Ovysmen, Trinovum) haben.
Auch die FDA hat nun entsprechende Warnhinweise in die Fachinformation aufgenommen, in einem Beratungsgremium waren sogar 11 von 26 TeilnehmerInnen der Ansicht, dass ein negatives Risiko/Nutzenverhältnis vorliegt (siehe 14).
In Europa empfehlen laut einer Umfrage des BfArM in Deutschland (15) nationale Gremien der Niederlande, Belgiens, Dänemarks, Englands und Norwegens Pillen der zweiten Generation mit Levonorgestrel und Norethisteron mit einer niederen Estradioldosis (< 50 µg) als Mittel erster Wahl. In den USA hat die zuständige Firma bereits hohe Zahlungen für Schadenersatzforderungen bei Thrombosefällen zahlen müssen (16).
Ein Antrag bei der EMA in London auf eine zusätzliche Indikation für Yaz zur Behandlung von Akne bei Frauen, die orale Antikonzeption verwenden wollen, wurde abgelehnt (19. April 2012). Die Zulassungsbehörde sah einerseits die bekannten Thromboserisiken für dieses Mittel und andererseits die Gefahr, dass auch Frauen die keine Antikonzeption benötigen, dieses Mittel einnehmen und damit ein unnotwendiges Risiko haben.

Literatur:
(1) Can Med Ass J 180,385,2009
(2) Lancet Onc 11,627,2010
(3) Bull z Arzneimittelsicherheit 4,2010
(4) Bull z. Arzneimittelsicherheit 3,2011
(5) J Inv Derm 128,35,2008
(6) Dtsch Ärzteblatt Int 106,549,2009
(6a) Ann Rheum Dis 65,1301,2006
(6b) UptoDate: www.uptodate.com
(6c) Arthr Rheum 64,327,2012
(7) PLoS Med 8,1,2011
(8) Arch Neurol 67,589,2010
(9) Mov Dis 21,2068,2006
(10) Curr Op Neurol 24,324,2011
(11) BMC Neurology 11,117,2011
(12) Clin Neuropharm 34,66,2011
(13) Lancet 374,577,2009
(14) BMJ 343,d8104,2011
(15) Bull z Arzneimittelsicherheit 4,2011
(16) DIA daily April 13, 2012

 

Nachtrag zu Hormonen: Nutzen und Schaden

Wir konnten für viele Hormone (siehe Pharmainfo XXVI/3/2011) therapeutisch relevanten Nutzen definieren, aber auch feststellen, dass Nebenwirkungen von Hormonen bis in die jüngste Zeit oft nicht erkannt oder unterschätzt wurden. Risiko/Nutzenbewertungen haben sich für viele Hormone im Laufe der Jahre geändert. Für Calcitonin führte dies jetzt zur Streichung einer Indikation, bei Thyroxin wurde die Frequenz eines Risikos genauer präzisiert.

 

Calcitonin:

Bereits im Jahr 2001 haben wir zu diesem Hormon festgestellt (Pharmainfo XVI/2/2001): „Calcitonin kann wegen der nicht ausreichend dokumentierten Wirksamkeit in der Therapie der Osteoporose nicht mehr empfohlen werden.“ Jetzt hat die europäische Behörde festgestellt (EMA Press Release: 20/07/2012), dass eine chronische Gabe von Calcitonin zu einem generell erhöhten Krebsrisiko führen dürfte. Damit ist eine Gabe bei Osteoporose nicht mehr vertretbar. Calcitonin Nasalsprays werden zurückgezogen, für die parenteralen Präparate verbleiben nur mehr Indikationen für eine kurzzeitige Gabe, z.B. zur akuten Behandlung von Hyperkalzämien infolge maligner Erkrankungen, bei Paget Erkrankungen (bis zu 3 Monaten) und bei akutem Knochenabbau aufgrund von Immobilisierung (bis 4 Wochen).

 

Risiko und Nutzen von Schilddrüsenhormonen: Knochenstoffwechsel

Schilddrüsenhormone gehören zu den fünf Medikamenten, die bei PatientInnen über 60 Jahren am häufigsten verschrieben werden. Der Nutzen der Behandlung der Hypothyreose mit diesem Hormon ist seit langem belegt, ebenso wie die Tatsache, dass Nebenwirkungen wie vermehrtes Schwitzen, Tachykardien, motorische Unruhe und innere Anspannung schon bei geringer Überdosierung als Ausdruck einer engen therapeutischen Breite auftreten können. In letzter Zeit ist insbesondere ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche unter laufender Schilddrüsenhormonsubstitutionstherapie diskutiert worden.
Zur Substitution einer hypothyreoten Funktionslage sowie zur strumaprotektiven Therapie werden synthetisch hergestellte Schilddrüsenhormone  verordnet, um eine Euthyreose zu erreichen. Diese zeigt sich durch Normalisierung des TSH-Spiegels und der freien Schilddrüsenhormone im Blut und wird in der Praxis zumeist durch die Gabe von Levothyroxin (T4) erzielt (Thyrex, Euthyrox, Levothyroxin Generika). Die Anfangsdosis richtet sich nach dem PatientInnenalter, dem Schweregrad und der ungefähren Dauer der Hypothyreose. Im Alter sinkt der Bedarf um ca 30%.
Eine Dauertherapie mit Kombinationspräparaten aus T3 und T4 (Combithyrex, Novothyral) bzw. eine Therapie mit Trijodthyronin ist bei den meisten PatientInnen nicht zweckmäßig (1). Allerdings könnte dies für PatientInnen, die einen Polymorphismus im Genlokus für die Dejodinase aufweisen, die T4 in T3 umwandelt, möglicherweise sinnvoll sein (2). Auch Kombinationspräparate aus Levothyroxin und Jod sind in Regionen, die nicht zu endemischen Jodmangelgebieten zählen, und bei ausreichender Jodsubstitution in den Grundnahrungsmitteln ohne entsprechenden Nachweis eines bestehenden Jodmangels nicht zweckmäßig.
Die Hypothyreose kann subklinisch latent (TSH erhöht, fT3, fT4 im Normbereich) oder manifest (TSH erhöht, fT4, fT3 vermindert) sein. Bei Vorliegen einer latenten Hypothyreose wird prinzipiell eine Schilddrüsenhormonsubstitution ab einem TSHWert von über 10 IU/l empfohlen. Bei einem TSH von unter 10 IU/l wird eine niedrig dosierte Schilddrüsenhormonsubstitution nur im Fall des Vorliegens einer klinischen Beschwerdesymptomatik, einer vorbestehenden Struma oder einer positiven Schilddrüsenserologie (Autoantikörperspiegel) bzw. einer Schwangerschaft empfohlen (1,3).
Die häufigste Ursache der Hypothyreose ist eine chronische Immunthyreoiditis (Mb. Hashimoto). Da Immunthyreoiditiden im höheren Lebensalter häufiger sind, kommt es in diesem Lebensalter auch häufiger zu Hypothyreosen. Oft wird diese Funktionsstörung auch als normale Alterserscheinung fehlgedeutet. Typische Symptome sind vermehrte Müdigkeit, Schlafbedürfnis, Leistungsabbau, Kälteempfindlichkeit und Gewichtszunahme. Durch Hormonsubstitution kann der Zustand der PatientInnen wieder verbessert werden. Die benötigte Dosis des Schilddrüsenhormons kann altersabhängig variieren. Daher sind regelmäßige Einstellungskontrollen notwendig.
Zum Risiko und Nutzen einer Schilddrüsenhormonsubstitution in Bezug auf den Knochenstoffwechsel liegen nur wenige Studien vor. In einer populationsbasierten, retrospektiven kanadischen Kohortenstudie (4) wurde untersucht, ob eine Levothyroxin-Substitution das Frakturrisiko erhöht. 213.511 Einwohner zwischen 70 und 105 Jahren, die zwischen 2002 und 2007 mindestens 1x Levothyroxin erhalten hatten, wurden rekrutiert. Primärer Endpunkt war die Gesamtfrakturrate. Brüche als Folge von Traumata, Anfällen oder Malignomen waren ausgeschlossen. Jedem/r Patienten/in mit Fraktur wurde ein/e gematchte/r KontrollpatientIn zugeordnet. Es zeigte sich, dass eine mittlere bis hohe Dosis bei PatientInnen über 70 Jahren mit einer um 88% höheren Wahrscheinlichkeit, einen Knochenbruch zu erleiden, verbunden ist, verglichen mit denjenigen mit einer niedrigeren Dosis. Da in diesen Studien die TSHpiegel nicht bestimmt wurden, ist nicht klar, ob zumindest ein Teil der PatientInnen mit sehr hohen Dosen behandelt worden ist (Übersubstitution). Eine zweite Studie an 17.684 PatientInnen (mittleres Alter 60 Jahre) unter Thyroxintherapie zeigte nämlich, dass nur PatientInnen mit einem sehr niedrigen TSHSpiegel (<0.03 mU/l) ein erhöhtes Frakturrisiko aufweisen (5).
Diese Daten verstärken die Empfehlung (6), die Dosishöhe einer Schilddrüsenhormonsubstitution insbesondere bei älteren PatientInnen regelmäßig durch Messung des TSHSpiegels zu titrieren, da im Alter der Bedarf an Schilddrüsenhormonen auch rückläufig sein kann, was den Übergang einer gut eingestellten Substitution in eine Übersubstitution verursachen kann. Die Notwendigkeit einer Schilddrüsenhormonsubstitution ist hier nur bei schweren Formen zu erwägen und muss gegen das Risiko einer Übersubstitution abgewogen werden - in Zusammenschau mit der klinischen Beschwerdesymptomatik der PatientInnen. Das Ergebnis einer Knochendichtemessung kann in diagnostischen Grenzfällen die Entscheidung für oder gegen eine Therapie erleichtern. Bei Kalziumsubstitution zur Osteoporose herapie ist auf den zeitlichen Abstand zur T4-Einnahme zu achten. Bedacht muss auch werden, dass es unter einer Östrogentherapie zu einer vermehrten Produktion der Bindungsproteine kommt und daher ein vermehrter T4-Bedarf besteht (7).
PatientInnen mit Schilddrüsenkarzinomen benötigen je nach Differenzierungsgrad des Tumors eine langfristig bis dauerhaft erhöhte Schilddrüsenhormondosis mit dem Ziel der TSH-Suppression. Bei diesen PatientInnen und bei allen anderen PatientInnen mit fortbestehender Hyperthyreose und relevanter Knochendichteminderung ist eine Behandlung mit Bisphosphonaten angezeigt. Erfahrungen mit anderen Osteoporose-Therapeutika bei dieser sekundären Osteoporose sind sehr begrenzt, sodass im Zweifelsfall den Bisphosphonaten der Vorzug gegeben werden sollte.

 

Zusammenfassung:

Die Hypothyreose ist eine häufige Erkrankung, die aber gut mit Levothyroxin behandelt werden kann. Da ältere PatientInnen niedrigere Dosen für die Substitution brauchen, ist die Dosishöhe durch regelmäßige Kontrollen des Hormonspiegels zu überprüfen, um eine Übersubstitution und das damit verbundene Frakturrisiko zu vermeiden. Bei PatientInnen mit zusätzlichen Risikofaktoren (wie Östrogenmangel in der Menopause, Nikotinabusus, Alkoholabusus, Cortisondauertherapie) ist eine Kontrolle der Knochendichte durchzuführen und gegebenenfalls eine Prophylaxe bzw. Therapie der Osteoporose einzuleiten. SchilddrüsenkarzinompatientInnen, die auf Grund ihrer Erkrankung eine hohe Schilddrüsensubstitutionstherapie erhalten, tragen ein deutlich höheres Risiko, an Osteoporose zu erkranken. Hier ist der Beginn einer Bisphosphonattherapie im Kontext der klinischen Situation zu erwägen.

Literatur:
(1) Drugs 72,17,2012
(2) Endocr Pract 18,750,2012
(3) Lancet 379,1142,2012
(4) BMJ 342,d2238,2011
(5) J Clin Endocrinol Metab 95,186,2010
(6) BMJ 342,d250,2011
(7) J für Mineralstoffwechsel 4,171,2008

 

Pioglitazon (Actos)

Wir haben zu diesem Medikament festgestellt (Pharmainfo XXVI/3/2011), dass aufgrund von Nebenwirkungen wie Herzinsuffizienz, Knochenbrüchen und ein möglicherweise erhöhtes Harnblasenkarzinomrisiko einnegatives Nutzen/Risiko Verhältnis vorliegt. Wir zitieren dazu aus einem rezenten Editorial des British Medical Journals (1) als Kommentar zu einer weiteren Studie (2) zum Blasenkarzinomrisiko: „It can now beconfidentially assumed that pioglitazone increases the risk of bladder cancer. This association could have been predicted earlier. Risks seem to outweigh benefits as yet more evidence emerges.” 
Eine rezente Publikation (3,4) weist für Pioglitazon zusätzlich noch auf ein 2,3fach erhöhtes Risiko für ein diabetisches Makulaödem hin, kann es allerdings als retrospektive Kohortenstudie nicht beweisen. 
Schon bei der Zulassung der Glitazone wurde diskutiert (siehe Pharmainfo XIV/4/1999), dass diese Substanzen mit ihrer Wirkung auf den nuklearen Rezeptor PPAR-γ, der in vielfältigen Regulationen involviert ist, auch ein komplexes Nebenwirkungspotential haben könnten. Dies bestätigt sich immer mehr.

Literatur:
(1) BMJ 344,e3500,2012
(2) BMJ 344,e3645,2012
(3) Arch int med 172,1011,2012
(4) Arch int med 172,1005,2012

 

Aliskiren (Rasilez)

Für diesen Renininhibitor stellten wir fest (Pharmainfo XXIII/2/2008), dass er zwar den Blutdruck senken kann, aber Studien über eine Reduktion von kardiovaskulären Komplikationen fehlen. In der ALTITUDE Studie wurde nun untersucht, ob eine Kombination von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder Angiotensin Rezeptorblockern Morbidität und Mortalität bei HochrisikopatientInnen mit Typ 2 Diabetes senken könnte. Die Studie musste aber frühzeitig abgebrochen werden, da in der Verumgruppe eine erhöhte Inzidenz von Schlaganfällen, Nierenkomplikationen, Hyperkaliämie und Hypotension zu beobachten war (1). Die EMA hat hierauf (siehe Press release vom 17.02.2012) vor einer solchen Kombination generell gewarnt und diese bei DiabetespatientInnen als kontraindiziert erklärt. Auch für PatientInnen nach Herzinfarkt führte diese Kombination zu signifikant häufigeren Hyperkaliämien, Nierenfunktionsstörungen und numerisch (4% versus 2%) erhöhten Todesfällen (2).
Zwei Punkte bedürfen eines Kommentars: (i) Die zuständige Firma hat bereits 2009 eine europäische Zulassung der Kombination Aliskiren/Valsartan beantragt. Pharmakologisch gesehen war von einer solchen Kombination, die an zwei verschiedenen Punkten des gemeinsamen Renin/Angiotensin Systems eingreift (am Renin- und am Angiotensinrezeptor) wenig zu erwarten und offensichtlich war eine Studie, die den Nutzen einer solchen Kombination belegen sollte, i.e. die ALTITUDE Studie, erst im Laufen. Am 17.09.2010 (siehe EMA) hat die Firma dann den Zulassungsantrag zurückgezogen.
(ii) Obwohl nun Aliskiren schon länger am Markt ist, fehlen noch immer Studien, die eine positive Wirkung dieser Substanz auf kardiovaskuläre Komplikationen und Mortalität belegen, ganz im Gegenteil, zumindest in Kombination mit ACE-Hemmern und Angiotensinblockern sind negative Effekte beschrieben. Es kann derzeit nicht ausgeschlossen werden, dass Aliskiren in der Langzeittherapie auch alleine negative Auswirkungen hat.
Zusammengefasst: Es gibt zahlreiche Antihypertensiva, für die neben der Blutdrucksenkung auch die positive Beeinflussung der kardiovaskulären Komplikationen und Mortalität belegt sind. Es gibt derzeit kein überzeugendes Argument, das für die Verschreibung von Aliskiren spricht. 

Literatur:

(1) BMJ 344,e656,2012
(2) Eur Heart J 32,1227,2011

 

Nachtrag: Omega-3-Fettsäuren

Wir haben berichtet (siehe Pharmainfo XXVI/1/2011), dass eine Zugabe dieser ungesättigten Fettsäuren (enthalten in Omacor) zur Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse aufgrund neuerer Daten, im Gegensatz zu einer großen älteren Studie, keinen positiven Effekt haben dürfte, vermutlich deswegen, weil in diesen Studien die PatientInnen bereits eine heute übliche optimale Basistherapie mit Hochdruckmitteln, Aggregationshemmern und Statinen erhielten. Eine rezente Metaanalyse (1) fand für die Gesamtheit (allerdings unter Ausschluss zweier großer nicht doppelblind durchgeführter Studien) der auswertbaren Studien (14 mit 20.485 PatientInnen) in der Sekundärprophylaxe keine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse, die rezenteste Metaanalyse (1a), die diese Studien einschloss (n = 68.680) konnte aber ebenfalls keine positiven kardiovaskulären Effekte nachweisen.
Weiters zeigt eine neue große Studie (2) bei Diabetes PatientInnen (n = 12.536), dass die Gabe von 900 mg Omega Fettsäure über 6 Jahre zu keiner Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle führte. Auch hier erhielt der größte Teil der PatientInnen als Basistherapie Hochdruckmittel, Aggregationshemmer und Statine. Auch kognitive Defizite werden laut einer Cochrane Analyse (4) nicht verbessert. Ob diese negativen Daten für Fischölkapseln durch derzeit laufende Studien (siehe 2) noch verändert werden können erscheint zweifelhaft.
Nach wie vor sprechen die vorhandenen Daten für einen Nutzen von Fischmahlzeiten (siehe 3); ob diese durch zusätzliche Stoffe im Fischfleisch positiv wirken, oder ob eine Reduktion des Verzehrs von nachteiligem „red meat“ durch erhöhten Fischkonsum (siehe 2,3) sich positiv auswirkt, ist so wie manche andere Frage über den Nutzen von Diäten in Diskussion.

Literatur:

(1) Arch int Med 172,686,2012
(1a) JAMA 208,1024,2012
(2) NEJM 367,309,2012
(3) Arch int Med 172,696,2012
(4) Cochrane Database Syst Rev 6,2012

 

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 26. November 2012

Kontakt:

em.Univ.Prof.Dr.
Hans Winkler 

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