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Editorial zu Dronedaron (Multaq)

Wir haben dieses Mittel zur Behandlung von nicht permanentem Vorhofflimmern aufgrund seiner geringeren Wirkung im Vergleich zu Amiodaron (Sedacoron, Amiodaron Generika) und seines noch unklaren Nebenwirkungspotentials als Mittel zweiter Wahl bezeichnet (Pharmainfo XXV/2/2010). Wir stellten auch fest, dass erst Langzeitdaten zeigen werden, ob typische Nebenwirkungen von Amiodaron bei dem chemisch ähnlichen Dronedaron nicht auftreten. Tatsächlich sind inzwischen bereits Fälle von Lungenfibrosen auch für Dronedaron berichtet worden (EMA: 22.09.2011). Auch Fälle von Lebertoxizität wurden beobachtet. Eine frühere Studie hatte für Dronedaron bei PatientInnen mit Herzinsuffizienz eine erhöhte Mortalität gefunden (siehe Pharmainfo XXIII/4/2008). Jetzt musste eine Studie (PALLAS) bei PatientInnen mit permanentem Vorhofflimmern wegen eines Anstiegs kardiovaskulärer Ereignisse (einschließlich Todesfälle) abgebrochen werden (siehe AZMB 45,59,2011). Die europäische Zulassungsbehörde hat auf diese Daten mit einer Einschränkung der Indikation auf ein Mittel zweiter Wahl nur mehr für PatientInnen mit Vorhofflimmern, bei denen durch Kardioversion ein Sinusrhythmus erreicht wurde, reagiert (siehe EMA-Mitteilung 22.09.2011). Es ist nicht nachvollziehbar, wie eine Substanz, die zu einer erhöhten Mortalität sowohl bei PatientInnen mit Herzinsuffizienz als auch bei PatientInnen mit permanentem Vorhofflimmern führt, bei PatientInnen mit Vorhofflimmern, wenn sie sich im Sinusrhythmus befinden, vertretbar sein soll. Eine klinische Unterscheidung dieser 3 PatientInnengruppen dürfte wohl bei fließenden Übergängen schwierig sein.
Wir haben den europäischen Behörden für die Risiko-/Nutzenbewertung bei Neuzulassungen ein gutes Niveau bescheinigt (siehe Pharmainfo XXV/4/2010). Bei Entscheidungen über Marktrücknahmen wird es aber immer klarer (siehe auch Pharmainfo XXVI/3/2011 für Pioglitazon, Becaplermin und Pergolid), dass diese Behörde, zum Teil bedingt durch legistische Gegebenheiten, in der Risiko/Nutzen Abwägung nicht immer zu nachvollziehbaren Entscheidungen kommt. Derzeit stimmt das gleiche wissenschaftliche Gremium (CHMP) sowohl über Zulassung als auch Marktrücknahme ab. Bestrebungen, diese beiden Funktionen getrennten Gremien zu übergeben, erscheinen zweckmäßig. Wenn jemand sich zuerst sehr positiv für eine Zulassung ausgesprochen hat, könnte er bei der Frage der Marktrücknahme doch etwas zurückhaltend sein. 

 

Topische und systemische Therapeutika der Psoriasis vulgaris

Gudrun Ratzinger, Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität, Innsbruck

Die Psoriasis ist eine häufige, chronisch-entzündliche Erkrankung mit vorwiegend Haut- und Gelenksmanifestationen. Sie betrifft ca. 2-3% der Bevölkerung und ist nicht heilbar. Ein Großteil (ca. 80%) der PatientInnen leidet unter limitiertem Hautbefall (<10% der Körperoberfläche) und ist deshalb einer topischen Therapie zugänglich. Eine zusätzliche systemische Therapie ist bei ausgedehnter Ausprägung oder Befall von besonders sensitiven Arealen (z.B. Hände, Füße, Genitale) mit schwerer Beeinträchtigung im täglichen Leben zu erwägen. Eine nicht-behandelte schwere Psoriasis ist mit wesentlichen Komorbiditäten (metabolisches Syndrom, koronare Herzkrankheit, Diabetes mellitus, Psoriasisarthritis, entzündliche Darmerkrankungen) und einer verminderten Lebenserwartung assoziiert (1).

Topische Therapie (1,2)

Lokaltherapie ist bei richtiger Anwendung effektiv und sicher. Die Therapeutika sollten an die jeweilige Ausprägung der Psoriasis (Rötung, Schuppung, Plaquedicke) und die befallenen Körperregionen individuell angepasst werden. Zur adäquaten Behandlung des gesamten Körpers benötigt der/die PatientIn bei 1x täglicher Anwendung 400 g Creme bzw. Salbe pro Woche.

Topische Glukokortikosteroide
Kortikosteroide wirken entzündungshemmend, antiproliferativ sowie immunsuppressiv und werden in verschiedenen Wirkstärken angeboten (Klasse I bis IV). Für die Therapie der Psoriasis kommen vor allem die Wirkstärken III und IV zur Anwendung. Zur Klasse III gehören die in der Psoriasistherapie gängigen Substanzen (alphabetisch) Betamethason (Betnovate, Diproderm, Diproforte), Diflucortolon (Neriforte, Nerisona), Mometason (Elocon, Mometason Arcana), Prednicarbat (Prednitop) sowie eventuell auch Fluocortolon (Ultralan) und Fluticason (Cutivate). Aus der Klasse IV Gruppe kommt Clobetasol (Clarelux, Clobex, Dermovate) zur Anwendung. Bei alleiniger Anwendung von Kortikoiden der Klasse III zeigen 46-56% (3,4) der PatientInnen eine deutliche Verbesserung oder vollständiges Abheilen der Hautläsionen, bei Anwendung von Klasse IV Präparaten 68-89% (siehe 1). Unerwünschte kutane Nebenwirkungen wie Juckreiz, Brennen, Infektionen, Hypertrichose, Hautatrophie und Wundheilungsstörungen treten bei zu langer Erhaltungstherapie oder bei zu intensiver Verwendung in empfindlichen Arealen auf (Gesicht, Genitale). Während die Atrophie (5) im Gesicht oder Genitalbereich eine große Rolle spielt, tritt sie am Capillitium fast nie auf. Dort sind vielmehr aufgrund der sehr guten Durchblutung die Resorption des Kortikosteroids und folglich die möglichen Systemeffekte von Bedeutung (Suppression der Hypophysen-Nebennierenrindenachse; 6). Die Wahl des Präparates ist deshalb entscheidend. In Gesicht und Genitalbereich sollten deshalb vor allem wenig atrophisierende Substanzen angewendet werden (Mometason, Prednicarbat), an Handflächen und Fußsohlen beispielsweise steht dagegen die starke Wirksamkeit im Vordergrund (Diflucortolon, Clobetasol). Lipophile Salbengrundlagen und Okklusion (5-10fache Wirkung) fördern die Penetration des Wirkstoffes. Kortikosteroide eignen sich sehr gut zur Kombination mit Salicylsäure (Diprosalic, Pilison, besonders bei starker Schuppung), Vitamin D3-Derivaten (Psorcutan Beta, Xamiol), Phototherapie sowie systemischen Therapien.  Die Verwendung ist bei Kindern und Schwangeren mit Vorsicht möglich.
Das Evidenzniveau ist sehr gut (Level I). In der Initialtherapie der Psoriasis sind Kortikosteroide, vor allem in Kombinationstherapien, Mittel der 1. Wahl. Für die Erhaltungstherapie sind sie aufgrund der Nebenwirkungen ungeeignet.

Topische Vitamin D3-Derivate
Vitamin D wirkt antiproliferativ, differenzierungsfördernd und entzündungshemmend. Mit alleiniger Anwendung von Calcipotriol (Psorcutan) kann eine Verbesserung oder vollständige Abheilung in 33-50% (3,4,7) der PatientInnen erreicht werden, mit Tacalcitol (Curatoderm) in 18-25% (8). Initiale Hautreizungen insbesonders durch Calcipotriol können durch vorübergehende Dosisreduktion zumeist beseitigt werden. Tacalcitol wird wegen des geringeren irritativen Potentials vorwiegend in sensiblen Regionen (Gesicht) verwendet.  Störungen des Calciumstoffwechsels treten nur bei Überschreiten der zulässigen Höchstmengen (z.B. Calcipotriol 100 g/Woche, Tacalcitol 70 g/Woche) auf. In der Initialtherapie lässt sich die Wirksamkeit durch Kombination mit Kortikosteroiden (Psorcutan Beta, Xamiol), UV Licht oder Cyclosporin steigern. Insbesonders bei Psoriasis capillitii ist die Kombination den jeweiligen Monotherapien überlegen [68% (Kombination) versus 61% (Kortikosteroid) versus 43% (Vit D3-Derivat) nach 8 Wochen; 9].  CAVE Immer nach der Phototherapie auftragen (Inaktivierung durch UVA). Auf die Verwendung bei Schwangeren sollte aufgrund fehlender Erfahrungen verzichtet werden, die Anwendung bei Kindern erscheint bei Anwendung von maximal 50 g/Woche sicher.
Das Evidenzniveau ist sehr gut (Level I). In der Erhaltungstherapie der Psoriasis sind Vitamin D3-Derivate Mittel der 1. Wahl.

Topische Calcineurininhibitoren (keine Zulassung für Psoriasis)
Tacrolimus (Protopic, 0,03% und 0,1%) und Pimecrolimus  (Elidel, 1%) wirken entzündungshemmend, insbesonders durch Blockade von IL-2, TNFα und IFNγ. Zwei Studien zeigen gutes Ansprechen bei PatientInnen mit intertriginöser Psoriasis (Elidel versus Placebo -  71% versus 21%; 10) bzw. Psoriasis im Gesicht und Intertrigines (Protopic 0,1% versus Calcipotriol - 60% versus 31%; 11). Die Wirkstärke entspricht einem Klasse II Kortikosteroid, der Vorteil liegt in der fehlenden atrophogenen Nebenwirkung. Die Anwendungsdauer ist nicht limitiert. Bei Plaquepsoriasis allerdings gibt es keine nachgewiesene Wirkung (ev. Penetrationsproblem). Aufgrund des per se irritativen Potentials ist von okklusiver Anwendung eher abzuraten.  Auf die Verwendung bei Schwangeren sollte aufgrund fehlender Erfahrungen verzichtet werden, bei Kindern ist eine Verwendung nach dem 2. Lebensjahr möglich. Das Auftreten von Lymphomen und anderen Tumoren wurde auch bei topischer Anwendung in Einzelfällen beschrieben und ist zu beachten (siehe Pharmainfo XXV/3/2010).
Die Datenlage ist mittelmäßig (Evidenz Level II-III). Es besteht keine Zulassung für die Psoriasis vulgaris, Calcineurininhibitoren könnten im Gesicht oder in den Intertrigines als Ergänzung oder als Ersatz für topische Kortikosteroide herangezogen werden, allerdings ist ein off-label use, da es ausreichend Alternativen gibt, schwer zu vertreten.

Dithranol
Dithranol (Micanol,1% und 3%) ist ein synthetisches Teerderivat und wirkt antiproliferativ auf Keratinozyten und Zellen des Immunsystems. Es wird als Minutentherapie angewendet, zunächst wird die Kontaktzeit langsam gesteigert, anschließend die Konzentration des Arzneimittels. In Studien konnte bei alleiniger Anwendung eine Abheilung bei  30%-70% der PatientInnen erreicht werden (siehe 1). Zu den Nebenwirkungen gehören Irritation sowie Braunfärbung von Haut, Haaren, Nägeln. Kombinationen mit Vitamin D3-Derivaten, topischen Kortikosteroiden  oder Phototherapie sind sinnvoll und können die Ansprechrate auf bis zu 100% steigern. Die Anwendung bei Schwangeren (max. 30% der Körperoberfläche) und bei Kindern ist mit Vorsicht möglich.
Es besteht gute Evidenz (Level II). Dithranol ist in der Initialtherapie der Psoriasis vulgaris effektiv, die Praktikabilität ist allerdings gering.

Steinkohlenteer
Steinkohlenteer wurde vor allem in Kombination mit UVB Therapie nach Goeckermann angewendet. Die Wirkung ist nicht sicher belegt, der Mechanismus unklar, die Evidenz ist sehr gering (Level IV). Aufgrund der Farbe, des Geruches und risikoärmerer Alternativen ist ein Einsatz nur in Kombination mit UVB und auch dann nur in Ausnahmefällen zu erwägen (12).

Phototherapie (1,13)
UV Licht wirkt antientzündlich, antiproliferativ und antiangiogenetisch. Die Phototherapie hat einen großen Stellenwert in der Psoriasistherapie. UVB führt bei 50-75% (siehe 1) der PatientInnen zu deutlichem Ansprechen, PUVA (Psoralen + UVA) bei 75-100% (siehe 1), häufig wird vollständige Erscheinungsfreiheit erzielt. Juckreiz und Erytheme sind die häufigsten Nebenwirkungen, bei wiederholter Anwendung müssen die Folgen hoher kumulativer UV Dosen bedacht werden. Weiters sind die niedrige Praktikabilität und der hohe zeitliche Aufwand limitierend. Die Evidenz ist gut (Level II). UVB und PUVA sind zur Induktionstherapie sehr sinnvoll, eine Langzeittherapie kann nicht empfohlen werden.

Systemische Therapie (1,14)

Bei Befall von >10% Körperoberfläche und unzureichendem Ansprechen auf topische Therapie stehen zusätzlich systemische Therapeutika zur Verfügung. Aufgrund des autoimmunologischen Hintergrundes der Psoriasis beruht die Wirkung zumeist auf einem immunsuppressiven Prinzip. Die Tatsache, dass es sich hierbei um eine grundsätzlich benigne Erkrankung handelt, die jedoch bei schwerer Ausprägung mit Komorbiditäten assoziiert sein kann, steht recht wirksamen Therapieoptionen mit allerdings beträchtlichem Nebenwirkungsprofil gegenüber. Die Therapie muss wiederum genau an die Bedürfnisse des/der PatientIn angepasst werden. Zur Messung des Schweregrades hat sich der PASI Score etabliert (Psoriasis Activity and Severity Index). Das zufriedenstellende Ansprechen wird als PASI 75 bezeichnet (75% Reduktion der Psoriasisläsionen).

Methotrexat (MTX)
Methotrexat (Ebetrexat, Methotrexat Generika) ist ein Folsäureantagonist und wirkt antiproliferativ und immunmodulierend (15). Die Gesamtdosis wird 1x/Woche je nach Verträglichkeit entweder oral, s.c. oder i.m. verabreicht. PASI 75 kann bei 25-67% (siehe 1) der PatientInnen nach 16 Wochen erreicht werden. Der Wirkungseintritt ist langsam, bei längerer Therapie steigt die Wirksamkeit weiter an. Leichte Nebenwirkungen wie Übelkeit, Gewichtsabnahme, Stomatitis und Müdigkeit sind häufig und können durch parenterale Gabe oder Dosisreduktion vermindert werden. Limitierend wirken potentielle schwere Nebenwirkungen wie Hepatotoxizität (besonders bei erhöhtem Alkoholkonsum, vorbestehenden LFP Erhöhungen oder vorbestehenden Lebererkrankungen wie Hepatitis B und C), Knochenmarkssuppression (besonders bei älteren PatientInnen mit renaler Retention), Nephrotoxizität und Lungenfibrose. Zusätzlich sollte auf Arzneimittelinteraktionen engmaschig geachtet werden (z.B. verminderte renale Elimination durch NSAR, gesteigerte Hepatotoxizität durch Retinoide oder Ethanol). Gutes Monitoring sowie Zugabe von Folsäure an MTX-freien Tagen sind wichtig. Je nach Risiko für Hepatotoxizität sollte bei Erreichen einer Gesamtdosis von 1,5 g – 4 g eine Leberbiopsie diskutiert werden. Heute versucht man, diese nach Möglichkeit durch Laborkontrollen, sonographische Verlaufskontrollen und Bestimmung des amino-terminalen Peptids von Prokollagen Typ III als Fibrosemarker zu ersetzen. MTX ist teratogen und beeinflusst die Spermatogenese. Eine sichere Verhütung ist bis 3 Monate nach Absetzen der Therapie bei Mann und Frau nötig. Eine Anwendung bei Kindern ist bei strenger Indikation möglich, die Erfahrungen diesbezüglich stammen hauptsächlich aus der rheumatoiden Arthritis. 
Aufgrund der zum Teil nicht standardisierten Studien besteht nur ein eingeschränktes Evidenzniveau (Level II), die tatsächliche Erfahrung mit MTX in der Behandlung der Psoriasis ist allerdings sehr groß. MTX ist in der Behandlung der schweren Psoriasis vulgaris und der Psoriasisarthritis effektiv, die Anwendung ist aufgrund der Toxizität allerdings eingeschränkt und bedarf engmaschigen Monitorings.

Cyclosporin A (CyA)
Cyclosporin A (Cicloralhexal, Neoimmun, Sandimmun neoral) wirkt durch Hemmung des proentzündlichen Transkriptionsfaktors NFAT (nuclear factor of activated T cells)  vor allem auf T-Zellen immunsuppressiv (16). Der Wirkungseintritt ist rasch, PASI 75 wird nach 12-16 Wochen bei 50-70% (17,18) der PatientInnen erreicht und kann durch Dosiserhöhung noch auf bis über 80% gesteigert werden. Zu den leichten Nebenwirkungen gehören Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hypertrichose, Gingivahyperplasie, Tremor und Parästhesien. Sie treten häufig und dosisabhängig auf und können zumeist durch Dosisreduktion kontrolliert werden. Zu den schweren, limitierenden Nebenwirkungen zählen v.a. Nierenfunktionsstörungen und Blutdruck-Anstieg, die wahrscheinlich beide durch Vasokonstriktion an den renalen Arteriolen zustande kommen. Eine intermittierende Therapie mit 12-wöchigen Therapiezyklen unterbrochen von ebenso langen Pausen wird deshalb von manchen AutorInnen empfohlen. Die maximale kontinuierliche Therapiedauer ist aufgrund der Nebenwirkungen auf 2 Jahre beschränkt. Zusätzlich ist noch auf ein erhöhtes Malignomrisiko zu achten, welches sich vor allem auf lymphoproliferative Erkrankungen und Karzinome der Haut bezieht. Letztere werden auch durch andere Psoriasistherapien wie MTX und UV Therapie begünstigt. Das engmaschige Monitoring muss deshalb auch Haut- und Schleimhautuntersuchungen enthalten. Weiters kommt es durch Arzneimittelinteraktionen häufig zu Änderungen des CyA Spiegels und somit der Toxizität. Calciumantagonisten, Antimykotika wie Ketoconazol/Itraconazol, Makrolidantibiotika (ausgenommen Azithromycin) und Grapefruitsaft sind starke Inhibitoren der CyA Metabolisierung mit Gefahr einer Überdosierung. Die Anwendung bei Kindern und Schwangeren sollte nur in Ausnahmefällen erfolgen. CAVE CyA reduziert die Wirkung progesteron-hältiger Antikonzeptiva.
Es besteht durch zahlreiche Studien ein sehr gutes Evidenzniveau (Level I). CyA ist in der Therapie der schweren, therapieresistenten Psoriasis vulgaris sehr effektiv, die Wirkung in der Psoriasisarthritis ist allerdings mäßig. Die Anwendung ist durch zahlreiche Nebenwirkungen und Interaktionen limitiert.

Acitretin
Acitretin (Neotigason) ist ein Vitamin-A-Abkömmling und wirkt antiproliferativ und immunmodulierend. Es bremst die mitotische Aktivität der Keratinozyten und beeinflusst die Auswanderung neutrophiler Granulozyten. Der Wirkungseintritt ist langsam (3-6 Monate bis zum maximalen Response), der PASI 75 in der niedrigdosierten Monotherapie mit  20-30% nach 12 Wochen bescheiden (19). Die Wirkung kann durch Dosiserhöhung gesteigert werden (20), ist dann allerdings mit verstärkten unerwünschten Nebenwirkungen besonders im Haut-Schleimhautbereich verbunden (Cheilitis, Xerosis, Alopezie, Hautverletzlichkeit und Nasenbluten). Acitretin wirkt in Kombination mit Phototherapie stark synergistisch, dies beinhaltet auch die Therapie von oft hartnäckigen pustulösen Formen. Der häufigen Erhöhung von Leber- und Lipidparametern kann durch Diät und Lipidsenker entgegengesteuert werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Tetrazyklinen kann zu Hirndrucksteigerung führen, Progesteron-hältige Kontrazeptiva verlieren einen Teil ihrer Wirkung. Aufgrund der Teratogenität ist die Anwendung bei gebärfähigen Frauen kontraindiziert, eine effektive Kontrazeption muss bis zwei Jahre nach Therapieende gewährleistet sein. Die Anwendung bei Kindern ist mit besonderer Vorsicht möglich. Auf Hyperostosen, Kalzifikationen und verfrühten Schluß von Epiphysenfugen ist zu achten. 
Durch die Uneinheitlichkeit der Studien besteht ein gutes bis mäßiges Evidenzniveau (Level II). Acitretin ist als Monotherapie der schweren Psoriasis vulgaris mäßig effektiv, in Kombination mit UV Therapie effektiv. Aufgrund der fehlenden Immunsuppression ist Acitretin Therapie 1. Wahl bei HIV-positiven PatientInnen mit schwerer Psoriasis.

Fumarsäure
Fumarsäure (Fumaderm, in Österreich nicht zugelassen) wirkt über eine Erhöhung des Glutathion-Spiegels inhibitorisch auf NFκB und folglich stark antientzündlich (TNFα, IL-8, Adhäsionsmoleküle). Der Wirkungseintritt ist langsam, ein PASI 75 kann bei 50-70% der PatientInnen nach Woche 16 erreicht werden und im weiteren Verlauf noch zunehmen (21). Gastrointestinale Beschwerden und Flush treten sehr häufig bei über 60% der PatientInnen auf. Häufig werden Leukopenie, Lymphopenie und Eosinophilie beobachtet. Selten kommt es zu Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Arzneimittelinteraktionen und systemische Immunsuppression sind selten. Zur Behandlung von Kindern und Schwangeren gibt es keine Erfahrungen, es besteht aber kein teratogenes oder mutagenes Potential.  
Es besteht ein gutes Evidenzniveau (Level II). Fumarsäure ist in der Initial- und Erhaltungstherapie der mittelschweren und schweren Psoriasis effektiv, ihre Anwendung wird aber durch die häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen eingeschränkt.

Biologika (1,22)

Die genannten systemischen Therapeutika sind aufgrund ihres Nebenwirkungsprofils meist nicht in der Lage, PatientInnen mit schwerer Psoriasis langfristig in einen zufriedenstellenden Zustand zu versetzen. Mit den Biologika hat diesbezüglich eine neue Ära begonnen. Hohe Ansprechraten kombiniert mit vorwiegend guter Verträglichkeit, allerdings auch mit seltenen, aber nicht zu vernachlässigenden schweren Nebenwirkungen und der Option zur Langzeitgabe haben die Behandlung der schweren Psoriasis deutlich verbessert. Die Studienlage ist für alle Substanzen sehr gut (Level I), die Langzeitdaten sind naturgemäß noch limitiert.
Das bereits 2004 zugelassene Biologikum Efalizumab (Raptiva) wurde inzwischen wegen des Auftretens von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) und relativ schwacher Wirkung wieder vom Markt genommen.

TNFα Antagonisten
TNFα ist ein zentrales Zytokin in der Pathogenese der Psoriasis. Erhöhte Spiegel finden sich sowohl in psoriatischer Haut als auch im Serum von PatientInnen und korrelieren sehr gut mit der Krankheitsaktivität. TNFα ist ein zentrales Zytokin der Immunabwehr und ist Teil sowohl der angeborenen als auch der erworbenen Abwehr. Daraus ergeben sich die meisten Nebenwirkungen und Risiken dieser Substanzen. Infektionen vor allem der oberen Atemwege und opportunistische Infektionen wie Pneumocystis Infektionen oder Listeriose wurden beobachtet. Reaktivierung von latenter Tuberkulose und chronischer Hepatitis B wurden ebenso berichtet. Eine Therapie mit TNFα Antagonisten ist bei aktiven, schweren Infektionen, aber auch bei chronischer Hepatitis B kontraindiziert. Eine latente Tuberkulose ist vorher auszuschließen, bei zwingender Indikation ist allerdings eine Behandlung mit vorausgehender und begleitender INH Therapie (INH Agepha) möglich. Lebendimpfstoffe sind in der Therapiephase kontraindiziert. Neuauftreten und Verschlechterung von peripheren und zentralen demyelinisierenden Erkrankungen (einschließlich PML) wurden berichtet. Aus diesem Grund werden TNFα Antagonisten bei PatientInnen mit diesen Erkrankungen, insbesonders mit multipler Sklerose, und bei deren Verwandten 1. Grades nicht empfohlen. Bezüglich Herzinsuffizienz gibt es kontroversielle Berichte, die zum Teil eine Verbesserung, zum Teil aber eine Verschlechterung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz ergaben. Aufgrund von Letzterem sind TNFα Antagonisten bei Herzinsuffizienz NYHA III und IV kontraindiziert, während sie bei milderer Ausprägung bis zur tatsächlichen Verschlechterung gegeben werden können. Kontroversiell sind die Daten bezüglich Lymphom, Melanom und Non-Melanoma Hautkrebs. Eine Konsensuskonferenz unter Berücksichtigung der gesamten Datenlage aus klinischen Studien kam zu dem Ergebnis, dass die Behandlung mit TNFα Antagonisten kein erhöhtes Malignomrisiko inklusive Lymphome mit sich bringt (23). Trotzdem zeigen mehrere Fallberichte das Auftreten von Lymphomen unter Therapie sowie die Rückbildung nach Absetzen des TNFα Antagonisten (24). Eine große Studie ergab ein erhöhtes Risiko für Non-Melanoma Hautkrebs und tendenziell auch für Melanom, aber kein erhöhtes Risiko für solide Tumore (25). Eine andere Studie allerdings ergab ein erhöhtes Risiko für solide Tumore  für einige TNFα Antagonisten (26).
Die TNFα Antagonisten Adalimumab (Humira), Etanercept (Enbrel) und Infliximab (Remicade) sind zur Induktionstherapie für erwachsene PatientInnen mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris zu empfehlen, wenn andere Therapieformen keinen ausreichenden Therapieerfolg gezeigt haben, unverträglich oder kontraindiziert sind. Wenn gleichzeitig eine relevante Psoriasisarthritis vorliegt, ist eine Therapie besonders zu empfehlen. Für die Therapie von Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor.

a) Etanercept (Enbrel)
Etanercept ist ein rekombinantes humanes TNFα Rezeptorprotein fusioniert mit dem Fc Anteil von IgG1 (27). Es bindet löslichen und membrangebundenen TNFα. Klinisch signifikantes Ansprechen wird nach 6-8 Wochen erwartet. PASI 75 wird von ca. 49% der PatientInnen nach Woche 12 erreicht. Die Responseraten steigen mit Therapiedauer noch weiter an, nach Woche 24 erreichen ca. 59% den PASI 75. Die vergleichsweise etwas geringere Wirksamkeit im Vergleich zu anderen TNFα Antagonisten ist in Relation zu dem günstigeren Nebenwirkungsprofil zu sehen. Opportunistische Infektionen und Reaktivierung von Tuberkulose werden seltener berichtet. Zwei Studien zur Verwendung bei Herzinsuffizienz zeigten weder eine Verschlechterung noch eine Verbesserung der Herzerkrankung (28,29). Bezüglich Malignomen wurden Non-Melanoma Hautkrebs und Lymphome berichtet, jedoch keine erhöhte Inzidenz von soliden Tumoren (25). Etanercept ist auch für die Behandlung von Kindern ab 8 Jahren zugelassen.

b) Infliximab (Remicade)
Infliximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der sowohl lösliche als auch transmembranäre TNFα Moleküle bindet und somit deren Wirkung neutralisiert. Klinisch signifikantes Ansprechen wird nach 1-2 Wochen erwartet. PASI 75 wird von >80% der PatientInnen nach Woche 10 erreicht. Leider kommt es durch körpereigene, antichimäre Antikörperproduktion mit der Zeit häufig zu Wirkverlust. Nach Woche 50 erreichen nur mehr 61% den PASI 75 (30,31). Zu den zusätzlichen Nebenwirkungen gehören Infusionsreaktionen (16%) und Serumkrankheit, wahrscheinlich ebenso durch antichimäre Antikörper mediiert. Erhöhte Leberwerte wurden in 2-6% der PatientInnen mit Infliximab Monotherapie berichtet (31). Die Therapie sollte kontinuierlich gegeben werden, um das bei episodischer Gabe vermehrte Auftreten von Infusionsreaktionen zu vermindern (30).

c) Adalimumab (Humira)
Adalimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der löslichen und membrangebundenen TNFα bindet und Interaktionen mit dem spezifischen Rezeptor blockiert. Klinisch signifikantes Ansprechen wird nach 4 Wochen erwartet (32). PASI 75 wird von 71-80% (siehe 1) der PatientInnen nach Woche 16 erreicht, nach Woche 68 erreichen immer noch 68% PASI 75. Als zusätzliche Nebenwirkungen wurden Injektionsreaktionen, medikamenten-induzierter Lupus und Lymphome (sehr selten) berichtet. Weiters wurde auch hier, obwohl es sich um einen humanen Antikörper handelt, Antikörperbildung beschrieben, die proportional mit Wirkverlust einhergeht (33,34) .

IL-12/IL-23 Antagonist – Ustekinumab (Stelara)
In der Psoriasis werden die Interleukine 12 und 23 überexprimiert. Sie stimulieren naive T-Zellen, sich in TH1 und TH17 Zellen zu differenzieren. Diese schütten proinflammatorische Zytokine aus, die die psoriatische Entzündung und die Plaque-Bildung induzieren. IL-12 und IL-23 haben eine idente p40 Untereinheit, die durch Ustekinumab blockiert wird (35,36,37). Die Bindung an den Zielrezeptor der T-Zellen wird dadurch verhindert. Ustekinumab ist ein humaner, monoklonaler Antikörper. Klinisch signifikantes Ansprechen wird nach 4-8 Wochen erwartet. PASI 75 wird von 74% der PatientInnen nach Woche 12 erreicht, nach Woche 36 von 81%. Infektionen der oberen Atemwege sowie schwere Infektionen wurden beschrieben, die Inzidenz unterschied sich aber nicht wesentlich von jener in der Vergleichspopulation (35,36). Tuberkulose, Mykobakteriosen, systemische Pilzinfektionen oder Salmonellosen wurden in den großen Zulassungsstudien nicht beobachtet. Maligne Tumore inklusive Non-Melanoma Hautkrebs wurden beschrieben, allerdings auch in ähnlicher Größenordnung wie in der Placebogruppe. Dasselbe gilt für schwere kardiovaskuläre Ereignisse. Lymphome oder demyelinisierende Erkrankungen wurden bisher nicht beschrieben. Der Beobachtungszeitraum ist allerdings mit 4 Jahren noch nicht sehr lang. Wichtige Kontraindikationen beschränken sich auf vorbestehende Tuberkulose oder andere schwere Infektionen, Malignome und Lebendimpfungen.
Ustekinumab ist zur Induktionstherapie für erwachsene PatientInnen mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris zu empfehlen, wenn andere Therapieformen keinen ausreichenden Therapieerfolg gezeigt haben, unverträglich oder kontraindiziert sind. Bezüglich Psoriasisarthritis gibt es einige vielversprechende Daten, aber noch keine Empfehlung.

Schlussfolgernd ist zu betonen, dass in der Behandlung der Psoriasis ein Stufenschema eingehalten werden sollte. Für die milde bis moderate Psoriasis vulgaris ist nach wie vor 1. die Lokaltherapie Mittel der Wahl. Falls damit kein zufriedenstellendes Ergebnis erzielt werden kann, stehen 2. die klassischen Systemtherapeutika zur Verfügung. Erst bei weiterem Therapieversagen kommen die sehr kostenintensiven 3. Biologika an die Reihe, die ohne Zweifel die Lebensqualität schwerer PsoriatikerInnen deutlich verbessert haben. Die Indikationsstellung sollte in den letzten beiden Fällen aufgrund des Nebenwirkungsprofils restriktiv erfolgen.

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Naturheilkunde 2011

Zahlreiche chemische Verbindungen aus der Natur, aus Pflanzen, Pilzen und Bakterien zählen zu den wichtigsten Arzneimitteln, wie z.B. Morphin (Alkaloid), Digitoxin (Glykosid), das wichtige Malariamittel Artemeter, Antibiotika, Statine, Cylcosporin und Botulinustoxin. Diese Substanzen aus der Natur wurden zum Erfolg, weil beobachtete therapeutische bzw. auch toxische Effekte der Naturprodukte zur Isolierung und Charakterisierung von definierten Stoffen führten. Aber es gibt auch die Ansicht, dass die wahre Naturheilkunde darin besteht, Gesamtextrakte, z.B. von Pflanzen zu verwenden, weil nur diese natürliche Mischung eine weitreichende und optimale Therapie bedingt. Es ist allerdings festzustellen, dass die Evolution der Synthese von chemischen Verbindungen in der Pflanze ihrem eigenen Überleben und der Fortpflanzung diente, und nicht einem Konzept für die Menschen ein ideales therapeutisches Gemisch zu garantieren. So enthalten Pflanzen z.B. Stoffe, die dazu dienen, dass sie nicht von Kühen gefressen werden.
Dies schließt nicht aus, dass einzelne Pflanzen ein therapeutisch gutes Gemisch von Wirkstoffen enthalten können, und wir haben daher zu diskutieren, ob solche komplexen Kräuterpräparate eine wirksame und sichere Therapie darstellen und ob diese besser als ein gut isolierter Wirkstoff ist.

Registrierung von pflanzlichen Produkten

Ab 2011 können in der EU (und daher auch in Österreich) pflanzliche Arzneimittel nur in zweifacher Weise registriert werden: als Arzneispezialität (volle Zulassung) oder als traditionelles pflanzliches Arzneimittel (siehe 1 und EU-Richtlinie 2004/24/EG). Um letzteres zu registrieren, müssen keine klinischen Studien zur Wirksamkeit vorgelegt werden, sondern es genügt eine langjährige (über 30 Jahre) medizinische Anwendung, Unterlagen zur Qualität und Sicherheit und eine plausible Wirksamkeit. Der Begriff plausibel zeigt, dass hier ein Bereich außerhalb der „evidence based medicine“ legalisiert wurde. Trotzdem ist diese Regelung positiv zu bewerten, weil sie eine europäische Harmonisierung bringt und Mindeststandards, insbesondere betreffend Qualität und Sicherheit garantiert. Es ist auch zu begrüßen, dass in Österreich in der Fachinformation für diese Präparate festgestellt wird: „Die Anwendung dieses traditionellen Arzneimittels in den genannten Anwendungsgebieten beruht ausschließlich auf langjähriger Verwendung“. Damit dürfte zumindest indirekt klargestellt sein, dass bei schweren Erkrankungen, bei denen eine belegt wirksame Therapie essentiell ist, diese Präparate nicht zu empfehlen sind.
Außerhalb der registrierten Arzneimittel wird es allerdings weiterhin pflanzliche Produkte (z.B. Tees) geben, die, solange sie nicht eine klinisch definierte Indikation beanspruchen (z.B. als Nahrungsergänzungsmittel), verkauft werden können.

Diskussion einiger als normale Arzneimittel registrierter Pflanzenpräparate

Im Folgenden wird bei der Bewertung der klinischen Wirkung oft der Begriff „nicht ausreichend belegt“ verwendet. Dies bedeutet, dass heterogene Studien (positive und negative) vorliegen. In der Summe sprechen aber die Resultate insbesondere, wenn man sich auf unabhängige, gute und rezentere (bessere Methodik) Studien stützt, für eine mangelnde Wirkung.

Ginseng (Ginsana, Roter Ginseng von Gintec Kapseln): Eine rezente Cochrane Analyse (2) stellt fest: Für eine Wirkung bei Demenz liegt keine gute Studie vor, für die kognitive Leistung von Gesunden waren von 9 Doppelblindstudien nur 5 verwertbar, die Daten konnten wegen Heterogenität nicht gepoolt werden. „Es fehlt eine überzeugende Evidenz für eine Verbesserung der kognitiven Funktion bei Gesunden“. Auch für kardiovaskuläre Erkrankungen liegen keine überzeugenden klinischen Studien vor (2a).

Ginkgo: Wir haben mehrfach (zuletzt Pharmainfo XXIV/1/2009 einschließlich einer Cochrane Analyse) berichtet, dass die Wirkung dieser Extrakte (Cerebokan, Ceremin, Tebofortan) bei Störungen der kognitiven Fähigkeiten, bei Alzheimer und auch Tinnitus nicht ausreichend belegt ist.

Johanniskraut (Dr. Böhm Johanniskraut, Esbericum, Hypericum, Hyperiforce, Jarsin, Johanicum, Johanniskraut Generika, Kira, Laif, Psychotonin, Sanvita): Auch wenn die Daten heterogen waren, haben wir für dieses Präparat eine antidepressive Wirkung als eher belegt angesehen (Pharmainfo XV/2/2000), zu diesem Schluss ist auch die jüngste (2009) Cochrane Analyse (3) gekommen. Allerdings ist nicht geklärt, ob die Inhaltsstoffe Hypericin oder Hyperforin oder beide die aktiven Komponenten darstellen, zusätzlich führt Johanniskraut zu starken Wechselwirkungen mit dem Metabolismus anderer Medikamente, mit der Folge von signifikanten Wirkungsabschwächungen oder –steigerungen (Pharmainfo XV/2/2000; 4). Damit ist dieses Präparat ein klassisches Beispiel dafür, dass man die wirksamen Komponenten identifizieren und reinigen sollte, um dann wahrscheinlich ein stärker wirksames Präparat mit weniger Wechselwirkungen zu erhalten.

Sägepalmfrüchte: Extrakte aus diesen Pflanzen (Permixon, Prosta Urgenin, Prostasan, Sabal) sind zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie zugelassen. In guten Doppelblindstudien war aber eine Wirkung im Vergleich zu Plazebo nicht nachweisbar (siehe Pharmainfo XXI/2/2006; XXVI/3/2011).

Rotklee; Cimicifuga Extrakte = black cohosh (Agnukliman, Dr. Böhm Traubensilberkerze, Klimadynon, Remifenin, Sanvita Meno): Diese Präparate werden für Wechselbeschwerden (insbesondere Wallungen) empfohlen. Es liegen aber keine überzeugenden Daten vor, die eine Wirkung belegen (Pharmainfo XX/3/2005; XXII/2/2007; siehe auch rezente Reviews: 5,6). Für Cimicifuga gibt es Hinweise auf Lebertoxizität (siehe Pharmainfo XX/3/2005; 7).

Artischockenextrakte (Aarlip, Artischockendragees Aponova, Cynarix, Dr. Böhm Artischocke, Hepar-Pos, Nivelip): Im Jahre 2005 (Pharmainfo XX/3) fanden wir keine ausreichenden Belege, dass diese Präparate den Cholesterinspiegel relevant senken. Ein rezenter Cochrane Review (3) konnte nur 3 Studien (262 Teilnehmer) evaluieren und fand die Resultate „as yet not convincing“.

Mistelpräparate: Diese Präparate wurden lange als „Krebsmittel“ propagiert. Tatsächlich gibt es keine überzeugenden Daten, die eine tumorhemmende und lebensverlängernde Wirkung bei KrebspatientInnen belegen (siehe z.B. Pharmainfo X/4/1995; Cochrane Analyse: 8). So heißt es auch jetzt in der Fachinformation für die Indikation dieser Präparate (Eurixor, Helixor, Iscador, Isorel, Lektinol) z.B. nur: unterstützend bei allgemeinen Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensqualität bei Brustkrebs während und nach Chemotherapie. Für die Verbesserung der Lebensqualität gibt es einige Daten, diese „sollten aber bestätigt werden“ (8). Der weiche und subjektive Parameter Lebensqualität hängt völlig von der Verlässlichkeit der Verblindung in einer Studie ab. Mistelpräparate machen aber an der Injektionsstelle sehr häufig lokale Reaktionen, die die Verblindung schwächen.
Wie dem auch sei, es ist wichtig den PatientInnen klarzumachen, dass Mistelpräparate den Krankheitsverlauf nicht verändern, damit der/die PatientIn nicht aus Angst vor Nebenwirkungen auf eine effektive Chemotherapie verzichtet und für das „natürliche“ Krebsmittel Mistel optiert.

Crataegus (Bericard, Cardiofort, Crataegan, Crataegutt, Weißdorn Kapseln Arkocaps): Diese Pflanzen wurden auf eine positive Wirkung bei Herzinsuffizienz untersucht. Eine Cochrane Analyse (9) kam zu dem Schluss, dass diese Extrakte die Herzleistung signifikant verbessern. Die jüngste der 14 in dieser Analyse bewerteten Studien war aus dem Jahr 2004, sodass die Frage bleibt, was diese Extrakte im Rahmen einer heute üblichen optimalen Therapie bewirken können. Dies wurde in einer großen Studie (SPICE: 10) untersucht. Ein Großteil (über 80%) der 1.442 PatientInnen (NYHA class II or III) erhielt ACE-Hemmer und Diuretika, 64% erhielten ß-Blocker, 30% Spironolacton. Der Primärparameter war der Zeitraum bis zum Auftreten des ersten kardialen Ereignisses (plötzlicher Herztod, tödliche Herzinsuffizienz und Herzinfarkt). Es wurde kein signifikanter Unterschied zu Plazebo (620 versus 606 Tage) gefunden. Nach 24 Monaten war auch kein signifikanter Unterschied für die Einzelparameter zu sehen. Eine andere, kleinere Studie (n = 120; 11) ebenfalls mit optimaler Therapie fand nach 6 Monaten keinen positiven Effekt auf eine 6 min Gehstrecke. Der Schluss erscheint berechtigt, dass Weißdornextrakt zwar das Herz, insbesondere im Tierversuch etwas stimulieren kann, dass aber im Rahmen einer optimalen Herzinsuffizienztherapie Crataegus keinen weiteren Nutzen bringt und daher nicht zweckmäßig ist. Eine primäre Gabe von Crataegus im Rahmen einer, wie es früher hieß, kleinen Herztherapie anstelle der heute indizierten und lebensverlängernden Mittel ist keinesfalls vertretbar.

Echinacea (Echinacea Cosmoplex, Gripagil, Lymphdiaral, Otovowen, Phoenix Tropfen, Phoeno Gripp Tropfen, Toxi-loges Tropfen, Traumeel, Zom Tropfen):
Im Jahre 2002 (Pharmainfo XVII/3) fanden sich keine überzeugenden Daten, die eine Wirkung dieser Präparate bei grippalen Infekten belegen. Eine rezente Cochrane Analyse (3) findet keine Wirkung zur Prävention von Verkühlungen, aber möglicherweise einen Nutzen bei der Therapie; allerdings sind die Resultate nicht konsistent. Dies wird durch die neueste Studie (von NIH, USA, gesponsert) mit 719 PatientInnen illustriert (12). Die Autoren fanden keine statistisch signifikanten Effekte, nur positive Trends (z.B. eine Reduktion der Krankheitsdauer von 6,87 auf 6,34 Tage). Die Autoren sehen daher keinen Beweis für eine Wirkung, können aber einen positiven Effekt nicht ausschließen (siehe auch 13: „there is moderate evidence that it might be effective“). Auch im Jahre 2011 fehlen also überzeugende Daten.

Krallendorn: Extrakte dieser Pflanze, (Uncaria tomentosa: Krallendorn Kapseln) sind zur Behandlung von rheumatischen Beschwerden zugelassen. In der Pharmainfo XX/3/2005 stellten wir zur einzigen verfügbaren Studie fest, dass sie einen Nutzen nicht belegt. Weitere Studien scheinen nicht vorzuliegen („lack of adequate clinical trials“: 14).

Zusammenfassung

Wir sind für diese komplexen Pflanzenextrakte fast ausschließlich mit enttäuschenden Daten konfrontiert. Das muss nicht heißen, dass sie keine wirksamen Substanzen enthalten, aber möglicherweise in zu geringer Konzentration und zusammen mit toxischen Substanzen, sodass eine höher dosierte Therapie nicht möglich ist. Es wäre daher dringend geboten, wirksame Inhaltsstoffe zu isolieren und zu testen um damit moderne Naturheilkunde zu betreiben und nicht dem Mythos zu frönen, dass komplexe Extrakte eine besonders natürliche und wirksame Therapie darstellen. Wenn eine solche Reinigung bis jetzt nicht gelungen ist, spricht dies allerdings deutlich gegen wirksame Substanzen in diesen Präparaten.
Wir kennen kein überzeugendes Beispiel, wo ein komplexer Extrakt eine bessere, gezieltere und wirksamere Therapie als isolierte Komponenten ermöglichte. Abgesehen von unverlässlicher oder nicht vorhandener Wirkung sind diese Extrakte auch durch Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, wie dies z.B. für Johanniskraut gilt (siehe Pharmainfo XV/2/2000), belastet.
Vom Standpunkt einer modernen Zulassungspolitik sollten demnach viele dieser Arzneimittel in die Gruppe der traditionell pflanzlichen Arzneimittel transferiert werden, wo ein Wirkungsnachweis nach heute üblichen Standards nicht notwendig ist.

Literatur:
(1)       BMJ 342,d2815,2011
(2)       Cochrane Library, issue 12, 2010
(2a)     Drugs 71,1989,2011
(3)       Cochrane Library, issue 4, 2009
(4)       Drugs 69,1777,2009
(5)       Drugs 71,287,2011
(6)       Drugs Aging 26,23,2009
(7)       Menopause 15,628,2008
(8)       Cochrane Library, issue 4, 2010
(9)       Cochrane Library, issue 1, 2009
(10)    Eur J Heart Failure 10,1255,2008
(11)    Eur J Heart Failure 11,990,2009
(12)    Ann Int Med 153,769,2010
(13)    Can Fam Phys 57,31,2011
(14)    Am J Health Syst Pharm 66,992,2009 

 

Nikotinsucht 2011

Eine rezente Analyse (1) stellt fest, dass Passivrauchen jährlich weltweit zu mehr als 600.000 Todesfällen führt (1,0% der Welt-Mortalität; für England 10.000 und für Österreich daher ca. 1.000 Fälle: 1a).
Wenn es noch eines Beweises bedurft hätte, dass Passivrauchen schädlich ist, dann hat dies das „Experiment“ der Einführung von strikten Rauchverboten im öffentlichen Bereich in mehreren Ländern bewirkt. Als Folge dieser Maßnahmen sank die Frequenz akuter Herzinfarkte im Durchschnitt um 17% (2: um 11% in Italien und Irland bis 40% in Montana, USA), wobei, wie eine schottische Studie zeigte, dass die Reduktion zum Großteil (67%) auf NichtraucherInnen, also PassivraucherInnen, zurückzuführen war (3). Man möchte glauben, dass auf Grund solcher Daten alle Länder strikte Rauchverbote einführen würden; wie wir wissen, ist dies leider nicht der Fall.

Die Tabakindustrie hat zwar nicht mehr Erfolgsmeldungen über den Absatz von Zigaretten in Europa, steigert diesen aber in Afrika und dem Fernen Osten, was ein Editorial im Lancet (4: Titel: Tabakindustrie weitet Todesepidemie aus) zu folgendem Kommentar über diese Daten führt: „Verkaufen, Suchterzeugen und Töten ist sicherlich das grausamste und korrupteste Geschäft, das Menschen erfinden konnten“.
Es ist nicht notwendig, die Risiken für aktive RaucherInnen hier zu wiederholen, von denen mehr als die Hälfte durch Tabak-verursachte Krankheiten sterben mit einer Reduktion der Lebenserwartung von ca. 14 Jahren (5).

Jahrzehntelang wurde die Stärke der psychischen Abhängigkeit von Nikotin unterschätzt, so tritt eine Dauerabhängigkeit von Nikotin viel leichter auf als für das verbotene Haschisch (siehe Pharmainfo XXII/4/2007) und die schwere Nikotinabhängigkeit dürfte wohl mit der von harten Drogen, wie Opiaten, vergleichbar sein. Dementsprechend ist eine pharmakologisch unterstützte Entwöhnung schwierig.
So liegen die Erfolgsraten nach einem Jahr für die drei zugelassenen Medikamente zur Raucherentwöhnung: Nikotinersatzstoffe (zahlreiche Präparate), Bupropion (Zyban) und Vareniclin (Champix) nur bei einer Verdoppelung der Plazebowerte (von 5 – 15% bis auf 25%: siehe Pharmainfo XV/2/2000; Pharmainfo XXII/4/2007). Diese Präparate sind nun viele Jahre in Gebrauch und das Nebenwirkungsprofil ist bekannt (5). Die Nikotinersatzpräparate sind bei Gebrauch von empfohlenen Dosen gut verträglich und diese Präparate sind daher die Mittel erster Wahl. Bupropion hat als schwere, aber sehr seltene (0,1%) Nebenwirkung die Auslösung von Krampfanfällen (generalisiert), die den Ausschluss von prädisponierten Personen verlangt (5). Für Vareniclin (häufigste Nebenwirkung vor allem Übelkeit: siehe Pharmainfo XXII/4/2007) ist in den letzten Jahren eine intensive Diskussion über das Risiko der Auslösung suicidaler Gedanken und Suicide entstanden (Pharmainfo XXIII/2/2008; 5). Da ein Entwöhnungsversuch schon an sich zu depressiven Verstimmungen führen kann, ist es nicht leicht, eine verstärkende Wirkung eines Medikaments zu verifizieren und tatsächlich sind die Studien widersprüchlich. Eine Bewertung der bis jetzt vorliegenden Daten spricht aber höchstens für ein sehr geringes Risiko (5). Bezüglich eines kardiovaskulären Risikos hat eine Metaanalyse (6) für Herzinfarkte, Schlaganfälle, aber nicht für Mortalität eine Erhöhung berichtet. Diese ist allerdings geringfügig (von 0,82% auf 1,06%: siehe auch 7) und basiert zum Großteil auf Studien mit nur einer einzigen oder nur ein paar kardiovaskulären Komplikationen. Auch laut EMA (Pressemitteilung 21. Juli 2011) sind diese Daten nicht ausreichend, um eine Änderung der positiven Nutzen/Risiko Bewertung zu veranlassen. Man darf ja nicht übersehen, dass dieses Mittel, das etwas besser als Bupropion wirken dürfte (siehe Pharmainfo XXII/4/2007), von großem Nutzen sein kann, wenn es zur Befreiung von einer tödlichen Sucht beiträgt.
Allerdings ist eine entsprechende Auswahl und Beratung der PatientInnen bezüglich beider Risiken empfehlenswert.

Die Pharmakologie kann RaucherInnen nur in beschränktem Maße helfen, die Abhängigkeit zu überwinden, und viele RaucherInnen wissen bereits, wie schwer es ist, sich von dieser Sucht zu befreien. Es ist daher entscheidend, dass Kinder und Jugendliche nicht dieser tödlichen und zu massiver Abhängigkeit führenden Sucht anheimfallen. In Österreich sind derzeit aber ca. 27% der Jugendlichen bereits süchtig. Wir müssen daher alles tun, dass Rauchen in der Öffentlichkeit ein negatives Image hat und nicht in einem zum Genuss anregenden Ambiente erfolgt. Dies kann nur, wie es die meisten Länder Europas uns vorgezeigt haben, durch entsprechende Gesetze erfolgen und zwar strikte Gesetze und nicht eine Lösung wie derzeit in Österreich. Dies ist für RaucherInnen sicherlich nicht angenehm, aber es ist zu wünschen, dass sie, die die Stärke dieser Sucht am besten kennen, im Interesse der Kinder und Jugendlichen dafür Verständnis zeigen.

Literatur:
(1) Lancet  377,139,2010    
(1a) Lancet 377,551,2011
(2) Circulation 120,1373,2009
(3) NEJM 359,482,2008
(4) Lancet 377,528,2011
(5) Drugs 70,2357,2010
(6) CMAJ 183,1359,2011
(7) CMAJ 183,1346,2011

 

Roflumilast (Daxas)

Roflumilast ist aufgrund einer zentralen Zulassung indiziert zur Dauertherapie bei Erwachsenen mit schwerer COPD (chronic obstructive pulmonary disease: FEV1 nach Anwendung eines Bronchodilatators weniger als 50% vom Soll) und chronischer Bronchitis nach häufigen Exacerbationen in der Vergangenheit. Roflumilast hemmt selektiv die Phosphodiesterase PDE4 und bewirkt dadurch einen Anstieg des zyklischen AMP (cAMP) in gewissen Zellen. Dies soll zur Reduktion entzündlicher Prozesse führen. Der klassische Hemmer von mehreren Phosphodiesterasen ist Theophyllin, die spezifischere Hemmung von PDE4 durch Roflumilast soll eine nebenwirkungsärmere Wirkung erzielen.
Der Zulassungsantrag von Roflumilast wurde vor Jahren in London vor einer negativen Entscheidung zurückgezogen. In der Folge wurde versucht in zwei großen Studien (über 3000 PatientInnen) bei einer enger definierten COPD-Population positive Daten zu erzielen (1,2, siehe EPAR, EMA).
In den zwei doppelblinden Studien wurden nur PatientInnen mit mittelschwerer bis schwerer COPD mit chronischer Bronchitis und Exacerbationen im Jahr davor aufgenommen (Studiendauer 1 Jahr). Als Basismedikation erhielten die PatientInnen ß-Sympathomimetika und kurzwirksame Anticholinergika. Glukokortikoide waren nicht erlaubt.
Der Primärparameter FEV1 (forced expiratory volume: Sekundenkapazität: Prä-Bronchodilatation) stieg in den beiden Studien zusammen von 1.014 ml um 48 ml signifikant. Der Mittelwert der Exacerbationen pro Jahr sank von 1,374 (Plazebo) auf 1,142, also um 16,9%. Bei der Subgruppe mit moderater COPD war allerdings kein Effekt zu sehen und auch für PatientInnen ohne chronische Bronchitis waren die Resultate enttäuschend.
Die relativ geringen Effekte und eine gewisse Inkonsistenz der Resultate wurde von den klinischen ExpertInnen bei der Zulassungsdiskussion (siehe EPAR) skeptisch bewertet und die klinische Relevanz erschien nicht eindeutig belegt. Wenn so wie in dieser Studie eine große Zahl von PatientInnen untersucht wird, dann können sehr kleine Unterschiede in der Wirkung statistisch signifikant werden, dies bedeutet aber nicht, dass sie klinisch signifikant sind.

Besonders problematisch ist aber die Tatsache, dass Roflumilast nicht als add on Therapie zur derzeitigen first line Therapie bei schwerer COPD, d.h. Bronchodilatatoren plus inhalativer Cortisontherapie, getestet wurde. Eine solche Studie muss nun erst nach der Zulassung durchgeführt werden (siehe EPAR). Weil Cortison selbst durch eine gute Entzündungshemmung wirkt, erscheint es eher wahrscheinlich, dass Roflumilast, das auch anti-entzündlich wirken soll, keinen zusätzlichen Nutzen entfalten kann. Weiters liegt auch keine Pilotstudie vor, die Roflumilast direkt mit Cortison vergleicht. Es ist daher derzeit unklar, ob eine Zugabe zur Dilatation/Cortisontherapie etwas bringt, oder ob Roflumilast als Alternative zu Cortison vergleichbar wirksam ist.
An Nebenwirkungen sind u.a. Übelkeit, Gewichtsverlust, Diarrhoe und Schwindel beschrieben. Bei COPD-Kranken ist ein Gewichtsverlust, der ja oft krankheitsbedingt bereits vorliegt, problematisch. Aufgrund dieser Daten zum Nutzen/Risikoverhältnis ist es nicht verwunderlich, dass das CHMP in London nur mit einer Mehrheitsentscheidung zu einer positiven Meinung kam.

Zusammengefasst: Bei PatientInnen mit mittelschwerer und schwerer COPD, die mit Bronchodilatation behandelt werden, führt Roflumilast zu einer geringen Verbesserung des FEV1 und einer geringen Verringerung der Zahl an Exacerbationen – die klinische Relevanz dieser leichten Veränderungen ist umstritten. Als problematische Nebenwirkung tritt ein Gewichtsverlust auf. Es liegen keine Daten vor, ob Roflumilast zusätzlich zu Bronchodilatatoren und inhalativem Cortison noch eine Wirkung entfaltet und ob es als Alternative zu Cortison eine vergleichbare Wirkung hat. Ob Roflumilast einen sinnreichen Platz in der COPD Therapie finden kann, wird daher erst zu entscheiden sein, wenn zusätzliche Studien diese Fragen beantwortet haben.

Literatur:
(1) Lancet 374,685,2009
(2) Lancet 374,695,2009

 

Selen (Selenase, Selen Fresenius) in der Intensivmedizin

In der Pharmainfo XXII/1/2007 stellten wir fest: “Erst bei Vorliegen verlässlicher Daten ist eine Selensubstitution bei IntensivpatientInnen zu rechtfertigen“. Kürzlich wurde die Signet Studie (1) publiziert. Die zuständige Firma stellte für diese Studie fest, dass PatientInnen, die mindestens fünf Tage Selen erhielten, signifikant weniger Infektionen entwickelten. Allerdings muss man die Gesamtdaten dieser Studie betrachten. Die PatientInnen erhielten Selen, Glutamin, beide, oder Plazebo. Wenn wir die Selengruppe (n=127) mit Plazebo (n=125) vergleichen, ergaben sich für die Mortalität während der Intensivbehandlung Werte von 33% für Selen versus 30% für Plazebo, für Infektion 50% versus 54% (nicht signifikant), auch für die Dauer der Intensivtherapie, den SOFA score und den Antibiotikaverbrauch wurde kein Effekt gesehen. Bei der Subgruppe von PatientInnen (n=51 bzw. 55), die mehr als fünf Tage Selen erhielten, waren die Werte für Mortalität 31% für Selen und 25% für Plazebo, bei Infektionen 57% versus 76% - dieser Wert war signifikant. Eine Subgruppenanalyse ist immer problematisch, da bei solchen kleinen Gruppen eine statistische Signifikanz ein Zufallsbefund sein kann. Tatsächlich zeigt diese firmengesponserte Studie (siehe Mortalität und Gesamtpopulation) alles eher als einen positiven Effekt.

Dies galt auch für die frühere SIC Studie (2, siehe Pharmainfo XXII/1/2007), bei der sich im klinischen Verlauf (Apache score, Organversagen, Aufenthaltsdauer) und für Infektionen (!) keinen Effekt von Selen zeigte, auch die Mortalität war in der wichtigen ITT-Analyse nicht signifikant verändert, in der PPT (per Protokoll) Analyse schon. Für diese wurden aber 49 von 238 PatientInnen wegen Protokollabweichungen ausgeschlossen, was die Verlässlichkeit der Daten bezweifeln lässt.
Es liegen aber noch drei firmenunabhängige Studien über die Wirkung von Selen bei IntensivpatientInnen vor: In einer Studie (3) mit 200 PatientInnen führte Selen (270 µg) zu keiner Veränderung der Mortalität, Infektionen und Lungenentzündung, Nierenversagen, Organversagen, Dauer der künstlichen Beatmung und Aufenthaltsdauer.
In der zweiten Studie (4: 50 PatientInnen mit septischem Schock) hatte Selen (4.000 µg am ersten Tag, dann 1.000 µg) ebenfalls keinen Effekt auf den klinischen Verlauf und die Mortalität. Auch in der dritten Studie (5) an SepsispatientInnen (n=150) brachte Selen (2.000 µg am ersten Tag, dann 1.500 µg) keine Senkung der Mortalität.

Wir können heute feststellen: Die vorliegenden Daten für IntensivpatientInnen sprechen in ihrer Gesamtheit klar gegen eine positive Wirkung von Selen auf die Mortalität und andere klinische Parameter (siehe auch Canadian guideline www.criticalcarenutrition.com: „there are insufficient data to make a recommendation regarding selenium supplementation“).

Literatur:
(1) BMJ 342,d1542,2011
(2) Crit Care Med 35,118,2007
(3) Crit Care 12,R101,2008
(4) Crit Care 11,R73,2007
(5) Int Care Med: online 24 Feb 2011

 

Nachtrag: Wenn ein Statin nicht ausreicht

Zu diesem Thema haben wir in der Pharmainfo XXVI/2/2011 mehrere Möglichkeiten diskutiert, wie man die positive Wirkung von Statinen auf kardiovaskuläre Parameter durch die Zugabe weiterer Cholesterinsenker verstärken kann.
Für die Kombination mit Ezetimib (Inegy) belegen die vorliegenden Studien keine zusätzliche positive Wirkung auf kardiovaskuläre Endpunkte; dies gilt auch für die Monosubstanz Ezetimib (Ezetrol). Für die Kombination mit Fenofibrat (Fenolip retard, Lipanthyl Nanopartikel, Lipcor, Lipsin, Lipsin retard) ist nur bei dislipidämischen PatientInnen (hohe Triglyzeride, niederes HDL) eine Indikation zu sehen. Für die Kombination mit Nikotinsäure, insbesondere mit dem neuen Kombinationspräparat (mit Prostaglandinantagonisten: Tredaptive) stellten wir fest, dass Studien zur zusätzlichen Gabe mit Statinen notwendig sind, obwohl für das Monopräparat Nikotinsäure positive Daten vorliegen. Jetzt wurde eine Studie, in der Statine mit Nikotinsäure kombiniert wurden, abgebrochen (DAZ 32,2732,2011), da aufgrund der Zwischenauswertung keine Verbesserung der kardiovaskulären Prognose mehr zu erwarten war und ein geringer Anstieg der Schlaganfälle in der Nikotinsäuregruppe auftrat. Ein Zusatz der Nikotinsäurekombination (Tredaptive) zu Statinen kann daher derzeit nicht mehr empfohlen werden.
Für die Kombination mit Gallensäurebindern (Colesevelam: Cholestagel, Cholestyramin: Quantalan) liegen positive Befunde zumindest für Monopräparate vor, aber auch hier ist die Kombination mit Statinen noch nicht ausgetestet.
Derzeit ist daher nur eine möglichst hohe Dosis stärker wirksamer Statine (Atorvastatin: Atorvastatin Generika, Sortis, Rosuvastatin: Crestor) in ihrer Wirkung gut belegt. Bei dislipidämischen PatientInnen erscheint die Kombination mit Fenofibrat belegt, für die Zugabe von Gallensäurebindern gibt es zumindest keine Daten, die die mangelnde Wirkung dieser Kombination belegen.

 

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 27. Februar 2012

Kontakt:

em.Univ.Prof.Dr.
Hans Winkler 

Tel.: +43 (0)512/9003-71200
Fax: +43 (0)512/9003-73200  

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