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Langzeitnutzen und Risiko von neu zugelassenen Arzneimitteln: diskutiert am Beispiel Glitazone

Die Glitazone (Pioglitazon: Actos und Rosiglitazon: Avandia) wurden 1999 von der europäischen Zentralbehörde zugelassen. In der Pharmainfo XIV/4/1999 berichteten wir bezüglich Nebenwirkungen über das Auftreten von Ödemen (und auch über das Risiko von Herzinsuffizienz) und stellten fest "Ob eine langjährige Therapie zu nicht voraussehbaren Problemen führt, wird sich erst nach Langzeitstudien erweisen". Diese Aussage, die wir bei neu zugelassenen Substanzen immer wieder machen, soll zu einer strengen Indikationsstellung für neue Medikamente führen, was natürlich den Interessen der Pharmaindustrie entgegentritt, die die Jahre des Patentschutzes mit möglichst viel Absatz nützen will.

Welche Daten liegen heute zur Bewertung vor: Ein bekanntes Risiko der Glitazone war die Lebertoxizität, die für ein Derivat, Troglitazon, zur Marktrücknahme führte. Erfreulicherweise ist festzustellen, dass zwar für Pioglitazon und Rosiglitazon vereinzelte Fälle von Leberschädigung berichtet wurden, dies aber ein sehr seltenes Ereignis darstellt (1).

Vor kurzem ist eher überraschend eine völlig neue Nebenwirkung erkannt worden. Bei Frauen (und nur bei diesen) führen die Glitazone zu Frakturen, und zwar im Gegensatz zur klassischen Osteoporose, vor allem im distalen Bereich der Extremitäten (Unterarm, -schenkel, Hand und Fuß). Die Frequenz ist mit ca. einer zusätzlichen Fraktur pro 100 Frauen/Jahr allerdings beträchtlich (2,3).

In sehr seltenen Fällen wurden Maculaödeme nach Glitazon beobachtet. Auch wenn dieses Leiden bei Diabetikern auch spontan auftreten kann, spricht für einen kausalen Zusammenhang, dass sich bei Absetzen der Glitazone die Symptome zurückbildeten (4).

Glitazone greifen am nukleären Rezeptor PPAR-gamma (peroxisomal proliferator activated Rezeptor) an, der unter anderem auch in die Zelldifferenzierung involviert ist. Daher wurde von Anfang an ein mögliches karzinogenes Risiko diskutiert. Kürzlich haben zwei Studien widersprüchliche Daten ergeben. In der einen retrospektiven Studie (5) wird über ein reduziertes Lungenkarzinom Risiko bei unverändertem Risiko für Colon und Prostata Karzinom berichtet. In einer anderen Querschnittsstudie (6) wurde ein signifikant erhöhtes Risiko für Karzinome gefunden, allerdings nur für Frauen bei Einnahme von Rosiglitazon, was eine Interpretation schwierig macht. Demgegenüber war in der über 3 Jahre laufenden PROActive Studie (7) die Gesamtinzidenz von Karzinomen nicht erhöht, Mammakarzinome waren reduziert, Blasenkarzinome erhöht. Langzeitdaten sollten wie für Statine (bis 10 Jahre) erhoben werden, um jedes Risiko auszuschließen.

Für ein Diabetesmedikament ist die Frage entscheidend, wie die Therapie die vaskulären Diabeteskomplikationen beeinflusst. Dies kann nur durch Langzeitstudien geklärt werden, die bei der Zulassung noch nicht vorlagen. In der PROActive Studie (7) wurde Pioglitazon im Vergleich zu Placebo über 3 Jahre 5.000 Diabetikern/innen zusätzlich zur Basismedikation gegeben, die kardiovaskuläre Vorerkrankungen hatten (z.B. 47% Herzinfarkte). Der primäre zusammengesetzte Endpunkt (Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Beinamputation ua.) wurde von 21,7% auf 19,7%, allerdings nicht signifikant, gesenkt. Für einen sekundären Endpunkt (Mortalität, Herzinfarkt und Schlaganfälle), der knapp vor Studienschluss definiert wurde, wurde dann eine statistische signifikante Änderung (von 13,6 auf 11,6%) gefunden. Dies ändert aber nichts daran, dass beim primären Endpunkt die absolute (nicht signifikante) Differenz nur 2% (auch beim sekundären Endpunkt: 2%) betrug und die Herzinsuffizienz aber von 7,5 auf 10,8%, also um 3% stieg. Bei der Hälfte der Fälle war diese Nebenwirkung so schwer, dass sie zur Spitalsaufnahme führten. Dies wurde von den Autoren der Studie nicht ausreichend betont. Damit wurde das schon bei der Zulassung intensiv diskutierte Risiko der Herzinsuffizienz klar belegt und in Summe (siehe auch 8) hat die PROActive Studie eine eher negative gesamtkardiovaskuläre Wirkung für eine Langzeittherapie ergeben (siehe z.B. 9). Auch in der ADOPT Studie mit 4.360 Patienten/innen (neu diagnostizierte Diabetiker/Innen: 10) waren für Rosiglitazon gegenüber Sulfonylharnstoff die kardiovaskulären Ereignisse (Herzinfarkt numerisch und Herzinsuffizienz signifikant) höher und dies gilt für Herzinsuffizienz auch in der Dream Studie (Rosiglitazon für 3 Jahre bei Patienten/innen mit Störungen des Zuckerstoffwechsels: 11). Eine zusätzliche Ausweitung der Diskussion erfolgte durch eine Metaanalyse von 42 Studien (12), in der für Rosiglitazon ein erhöhtes Herzinfarktrisiko (RR 1,43, p = 0,03) gefunden wurde. Ausgelöst durch diese Resultate wurde für die Record Studie eine Interimsanalyse (nach 3,75 Jahren bei einer geplanten Gesamtdauer von 6 Jahren) durchgeführt (13). In dieser Studie wurde nach einer Basistherapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoff als add on Therapie Rosiglitazon zugegeben. Für Herzinfarkte wurde kein signifikanter Anstieg (RR 1,16, p = 0,5) gefunden, für Herzinsuffizienz die oben diskutierten Daten bestätigt (RR 2,24, p = 0,006).

Bis Daten von Langzeitstudien vorliegen, verbleibt die Situation unklar, und dies ist auch der Konsens internationaler Kommentatoren (14-16), während die zuständige Firma, nicht überraschenderweise, von der kardiovaskulären Sicherheit von Rosiglitazon ("clear evidence of the cardiovascular safety of rosiglitazone: chief medical officer) spricht (17). Zumindest derzeit erscheint, wenn überhaupt, ein erhöhtes Herzinfarktrisiko nur für Rosiglitazon, aber nicht für Pioglitazon gegeben, während beide Glitazone schwere Herzinsuffizienz (mit Hospitalisierung) auslösen können. Für Pioglitazon wurde in einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse sogar ein reduziertes Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfälle gefunden (17a).

Welche Schlussfolgerungen sind angebracht?

Wie schon so oft, hat sich auch in diesem Fall gezeigt, dass der Nutzen und das Risiko neuer Präparate bei der Zulassung letztlich unklar sind. Neu zugelassene Mittel sollten daher als erste Wahl nur verschrieben werden, wenn sie einen neuen Nutzen bringen (in diesem Fall nicht gegeben). Die Glitazone senken zwar Surrogat-Parameter bei Diabeteskranken, ein klarer positiver Langzeiteffekt für makrovaskuläre Komplikationen bei zusätzlicher Gabe zur Basismedikation, konnte aber nicht gezeigt werden. Bei den Nebenwirkungen sind Leberschäden und Maculaödeme jetzt als sehr selten zu bewerten, die Erhöhung derFrakturrate bei Frauen (1 Fall pro 100 Frauen pro Jahr) ist aber problematisch. Schwerwiegend ist das Auftreten von Herzinsuffizienz bei beiden Substanzen. Weiters müssen Langzeitstudien, insbesondere für Rosiglitazon (Avandia) zweifelsfrei belegen, dass diese Substanz die Herzinfarktrate nicht erhöht. Wenn hingegen eine Erhöhung bewiesen werden sollte, würde das wohl die Marktrücknahme bedeuten. Erst wenn diese Fragen (zusätzlich auch das noch nicht völlig ausgeschlossene Karzinomrisiko) geklärt sind, könnte man darüber diskutieren, ob Glitazone als Monotherapie bezüglich Langzeitkontrolle des Blutzuckers (siehe 3) oder zur Diabetes Prophylaxe (siehe18) Vorteile besitzen.

Glitazone sind daher heute belegterweise kritischer zu sehen. Für eine Diabetestherapie ist Metformin (Diabetex, Glucophage, Metformin Präparate) für die meisten Patienten/innen Mittel erster Wahl (siehe z.B. 19). Sulfonylharnstoffe sind bezüglich Nutzen und Risiko ebenso gut belegt. Pioglitazon (Actos) kann dann in weitere Überlegungen, insbesondere bei einer Kombinationstherapie, einbezogen werden (20), für Rosiglitazon (Avandia) sollten derzeit zusätzliche Daten über das Risiko des Herzinfarktes abgewartet werden.

Literatur:
1) Med Lett 48,9,2006
(2) BMJ 334,551,2007
(3) NEJM 355,2427,2006
(4) Arch Ophthal 123,1273,2007
(5) J Clin Oncol 25,1476,2007
(6) BMC Medicine 5,17,2007
(7) Lancet 366,1279,2005
(8) Lancet 366,1241,2005
(9) Can Med Ass J 174,1090,2006
(10) NEJM 355,2477,2006
(11) Lancet 368,1096,2006
(12) NEJM 356,2457,2007
(13) NEJM 357,28,2007
(14) Lancet 369,1834,2007
(15) NEJM 356,2522,2007
(16) NEJM 357,64,2007
(17) Lancet 369,1995,2007
(17a) JAMA 298,1180,2007
(18) Lancet 368,1896,2007
(19) NEJM 355,23,2006
(20) Med Lett 49,57,2007

 

Neuere Substanzen: Eplerenon (Inspra)

Diese Substanz wurde 2004 EU-weit für Patienten/innen mit linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 40%) und klinischen Zeichen der Herzinsuffizienz nach kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt  zugelassen (in den USA auch für Hypertonie). Eplerenon ist ein kompetitiver Aldosteronrezeptorantagonist und ist chemisch mit Spironolacton (Aldactone, Spirobene, Spirohexal, Spirono Genericon, Spironolacton) verwandt. Die Wirkung von Eplerenon ist im Vergleich zu Spironolacton selektiver aber etwas schwächer ausgeprägt. Eplerenon als „moderner“ Aldosteronantagonist zeichnet sich – im Vergleich zu Spironolacton - durch geringere antiandrogene und progestagene Eigenschaften aus. Die klinische Wirksamkeit von Eplerenon wurde in der EPHESUS-Studie dokumentiert (1). Hier kam es bei >6000 Patienten/innen mit reduzierter Herzleistung nach einem kürzlich (<14 Tage) aufgetretenen Myokardinfarkt als „add-on“ zur Standardtherapie innerhalb von 16 Monaten zu einer Senkung der Gesamtmortalität um 15% (NNT=50: Number Needed to Treat: in diesem Fall müssen 50 Patienten/innen behandelt werden um einen Todesfall zu verhindern). An Nebenwirkungen werden für Eplerenon vor allem Hyperkaliämien (5,5% versus 3,9% unter Placebo) beschrieben. Gynäkomastien treten nicht häufiger als unter Placebo auf. Ein genereller Ersatz von Spironolacton durch das „modernere“ Eplerenon ist allerdings aufgrund unterschiedlicher Indikationsgebiete nicht gerechtfertigt. In der für Spironolacton vorliegenden Endpunktstudie RALES wurden Patienten/innen mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA III-IV), unabhängig von einem kürzlich erlittenen Myokardinfarkt eingeschlossen (2).

Sowohl für Eplerenon als auch Spironolacton ist eine regelmäßige Kontrolle der Kaliumspiegel und der Nierenfunktion, insbesondere engmaschig bei Kombination mit ACE-Hemmern oder AT2-Antagonisten, vorgeschrieben.

Zusammenfassend ist Eplerenon eine wichtige Substanz bei Patienten nach akutem Myokardinfarkt mit reduzierter Linksventrikelfunktion und Herzinsuffizienz zusätzlich zur Standardtherapie (Diuretika, ACE-Hemmer, Betablocker). Zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz ist nach wie vor Spironolacton das am besten belegte Medikament, eine Wirksamkeit von Eplerenon in dieser Indikation ist anzunehmen, aber durch Studien nicht belegt. Erst bei Auftreten von Spironolacton - induzierten Gynäkomastien (nur in ca. 10% der Fälle: 2) kann die Gabe von Eplerenon erwogen werden.

Literatur:
(1) N Engl J Med 348, 1309, 2003
(2) N Engl J Med 341, 709, 1999

 

Ivabradin (Procoralan)

Diese Substanz wurde Ende 2005 EU-weit für Patienten/innen mit chronisch stabiler Angina pectoris (AP) und einer Kontraindikation oder Unverträglichkeit für Betablocker zugelassen (siehe European Public Assessment Report: EPAR, http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/procoralan/32044705en6.pdf). Ivabradin zeichnet sich durch einen neuen Wirkmechanismus aus, nämlich der Hemmung eines vor etwa 30 Jahren entdeckten Ionenkanals (IF) - des sogenannten „funny channels“ - an den Schrittmacherzellen des Sinusknotens. Hierdurch kommt es zu einer, über eine Herzfrequenzsenkung vermittelten, Reduktion des myokardialen Sauerstoffverbrauchs. Die antianginöse Wirkung von Ivabradin wurde in einigen relativ großen Studien dokumentiert: bei Patienten/innen mit chronisch stabiler AP konnte gezeigt werden, dass sowohl die Zeit bis zu einer ST-Streckensenkung als auch die Zeit bis zu limitierenden AP-Symptomen unter Belastung durch 2 x 2,5-10 mg Ivabradin signifikant gegenüber Placebo verlängert werden konnte (1). In zwei anderen Studien konnte bezüglich der Belastungsdauer die Nicht-Unterlegenheit von bis zu 2 x 10 mg Ivabradin gegen maximal 1 x 100 mg Atenolol (2) und 10 mg Amlodipin (siehe EPAR) gezeigt werden. Als „add-on“ Therapie mit Verapamil konnte keine Überlegenheit versus Amlodipin - Monotherapie gezeigt werden (siehe EPAR). An relevanten Nebenwirkungen treten Sehstörungen (z.B. Lichtblitze, Lichtempfindlichkeit) bei etwa 15% der Patienten/innen, sowie (Sinus-) Bradykardie und AV-Block auf.

Zusammenfassend wurde mit Ivabradin ein pharmakologisch interessantes, symptomatisch wirksames neues Arzneimittel entwickelt. Direkte Endpunktdaten (z.B. Senkung der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse) liegen für Ivabradin, im Gegensatz zu Betablockern, derzeit nicht vor. Obwohl unter physiologischen Bedingungen ein positiver Zusammenhang zwischen niedriger Ruheherzfrequenz und kardiovaskulärer Mortalität besteht (3), ist die Frage, ob sich auch das pharmakologische Konzept der Herzfrequenzsenkung mit Ivabradin günstig auf kardiovaskuläre Mortalität auswirkt, derzeit unbeantwortet. Die Therapie mit Ivabradin beschränkt sich daher auf eine second-line Indikation bei Betablocker-Kontraindikation oder -Unverträglichkeit. Eine Überlegenheit gegenüber Calciumantagonisten vom Dihydropyridintyp (wie z.B. Amlodipin: Amlodilan, Amlodinova, Amlodipin Generika, Amlohyp, Amlotyrol, Coradipin, Edidipin, Norvasc) ist nicht belegt.

Literatur:
(1) Eur Heart J 26, 2529, 2005
(2) Circulation 107,817,2003
(3) Eur Heart J 26,967,2005

 

Glukosamin

Glukosamin (Flexove, Progona), das auch einen Bestandteil des Knorpels darstellt, wurde als orales Mittel zur Behandlung der Arthrose propagiert. Da für diese Substanz beim dezentralen Zulassungsverfahren in Europa kein Konsens über die Zweckmäßigkeit dieses Mittels erhalten wurde, hat die Londoner Behörde (EMEA: http://www.emea.europa.eu/htms/human/referral/referral.htm) im Rahmen eines für einen solchen Fall vorgesehenen "referrals" in dieser Angelegenheit entschieden und Glukosamin für die Behandlung der Symptome von leichter bis moderater Osteoarthrose des Knies für Europa zugelassen. Wir haben in der Pharmainfo mehrfach betont, dass die europäische Arzneimittelzulassung eine positive Entwicklung für den Arzneimittelmarkt darstellt, insbesondere weil dadurch ein für die gesamte EU gültiges Verfahren mit einem guten Niveau garantiert werden sollte.

Gilt dies auch für diese Entscheidung? Studien zur Wirkung von Glukosamin haben widersprüchliche Daten erbracht. In ersten Metaanalysen dieser Studien wurde von einer gegenüber Placebo signifikant besseren Wirkung gesprochen (siehe 1). In den letzten Jahren wurden nun Studien mit höherer Qualität durchgeführt und jetzt zeigte sich, dass eine Analyse, die sich auf Daten hoher Qualität stützt, keine Wirkung von Glukosamin belegen kann. So stellt der neuere Cochrane Review 2005 (2) im Gegensatz zu einem von 1999 fest: In 20 Studien mit gutem Studiendesign (2.570 Patienten/innen) war Glukosamin bezüglich Schmerz und dem funktionalen WOMAC score nicht besser wirksam als Placebo. Die Nebenwirkungen von Glukosamin waren mit Placebo vergleichbar.

Diese Schlussfolgerung erhielt nun noch eine weitere überzeugende Bestätigung durch eine große (1.583 Patienten/innen) Studie (finanziert vom NIH, USA: 3). Glukosamin führte bei einer Behandlung von Kniearthrose über 24 Wochen zu keiner signifikanten Verbesserung des Schmerzes gegenüber Placebo.

Eine rezente kritische Analyse (4) aller Daten kommt zur Feststellung, dass zwischen den Studien eine starke Heterogenität besteht. Eine Möglichkeit der Erklärung dafür sehen die Autoren einerseits in der Verwendung unterschiedlicher Glukosamin Präparate (Glukosamin Sulfat versus Hydrochlorid) bzw. in einer Beeinflussung durch den Firmensponsor. Positive Studien wurden vor allem mit Glukosamin Sulfat, aber eben auch mit Unterstützung der Industrie durchgeführt (4). Diese Tendenz scheint sich auch in den neuesten Studien fortzusetzen. Eine Studie (5) findet für Glukosamin Hydrochlorid keinen Effekt bei Osteoarthritis, eine firmengesponserte Studie für Glukosamin Sulfat (6) positive Resultate und eine dritte ohne Angabe des Salzes keinen Effekt bei akuten Knieverletzungen von Sportlern (7). Es ist aber schwer vorstellbar, dass unterschiedliche Salze die Resorption und die Wirkung von Glukosamin verändern, da ja das Glukosamin-Molekül resorbiert werden und als solches wirken müsste. Auf jeden Fall fehlen direkte Vergleichsstudien, die eine unterschiedliche Pharmakokinetik belegen würden.

Wenn wir gut durchgeführten (siehe 2) und firmenunabhängigen Studien ein größeres Gewicht beimessen, dann ist eine positive Wirkung von Glukosamin bei Osteoarthrose nicht belegt (siehe auch 8, 9, und für eine gegenteilige Meinung 10). Bei einer solch unklaren Datenlage ist es völlig unverständlich, wie die EMEA eine Zulassung für Europa bewilligen konnte.

Auch das Fehlen von Nebenwirkungen kann nicht einen fraglichen Nutzen ersetzen. Neben klinischer Nebenwirkungen sind ja auch finanzielle Nebenwirkungen und die Nebenwirkung eines verminderten Vertrauens in die europäische Zulassung zu berücksichtigen.

Literatur:
(1) Zschr Rheumatol 64,456,2005
(2) Cochrane Database Syst Rev 2005; CD002946
(3) NEJM 354,795,2006
(4) Arthr Rheumat 56,2267,2007
(5) Osteoarthritis & Cartilage, published online: Messier et al., 2007
(6) Arthr Rheumat 56,666,2007
(7) Res Sports Med 15,113,2007
(8) Cleveland Clin J Med 74,65,2007
(9) JAMA 297,351,2007
(10) Arthr Rheumat 56,2105,2007

 

Raucherentwöhnung: Update

Die Nikotinsucht stellt aufgrund der mit ihr verbundenen hohen Mortalität (in Österreich ca. 10.000 Todesfälle pro Jahr durch Aktivrauchen und mindestens 300 Todesfälle durch Passivrauchen) die schwerste Suchtform in Österreich dar. Zusätzlich wird immer klarer, dass die psychische Abhängigkeit von Nikotin viel höher ist als früher angenommen wurde. So ist z.B. jetzt die Erkenntnis, dass Cannabis weniger psychische Dauerabhängigkeit als Nikotinabusus bedingt, für manche wohl eher überraschend (Lancet 369,1047,2007). Das Rauchen aufzugeben ist daher offensichtlich schwierig. Für eine Hilfe durch Medikamente besteht großer Bedarf. Zu den bisher registrierten Präparaten (Nikotinersatz und Bupropion: Zyban) ist nun ein weiteres Medikament (Vareniclin) hinzugekommen.

Wenn die psychische Abhängigkeit so hoch ist, muss alles getan werden um die Jugendlichen vom Rauchbeginn abzuhalten. Die in Europa bereits etablierten Rauchverbote (Österreich hinkt hier bedenklich nach) sollten nicht nur als Schutz der Raucher vor dem Aktiv- und Schutz der Nichtraucher vor dem Passivrauchen gesehen werden, sondern auch als wesentlicher Beitrag dazu, dass für Jugendliche das Rauchen weniger attraktiv gemacht wird. Vielleicht könnte diese Erkenntnis den Rauchern so manches Verbot erträglicher machen, wenn sie erkennen, dass damit für die nächste Generation eine Reduktion der tödlichsten Suchtform erreicht werden dürfte. Der österreichischen Ärztekammer ist für die jahrelangen Aufklärungsbemühungen zur Nikotinsucht zu danken.

 

Neu registriert: Vareniclin (Champix)

Vareniclin (Champix) wurde kürzlich in Österreich zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit („Raucherentwöhnung“) über das zentrale europäische Verfahren zugelassen. Vareniclin ist ein partieller Agonist, der an nikotinerge α4β2-Acetylcholin-Rezeptoren bindet. Es hat im Vergleich zu Nikotin eine höhere Affinität zu diesem Rezeptor, blockiert dadurch die Nikotinbindung und verhindert damit den „Verstärkungs- und Belohnungseffekt“, der beim Zigarettenrauchen durch Bindung von Nikotin an diesen Rezeptor entsteht. Gleichzeitig besitzt Vareniclin als partieller Agonist eine intrinsische Aktivität am Rezeptor. Durch diese nikotinähnliche Eigenwirkung werden Rauchverlangen („craving“) und Entzugssymptome unterdrückt (1).

Die Wirksamkeit von Vareniclin wurde in zwei identisch konzipierten, Plazebo kontrollierten Doppelblindstudien untersucht (2,3). Die Therapiedauer betrug bei diesen Untersuchungen 12 Wochen.  Die Abstinenzraten nach 12 Wochen waren mit Vareniclin (44%) besser als mit Plazebo (18%) oder Bupropion (Zyban;30%). Nach einem Jahr waren die Abstinenzraten in beiden Studien nach Vareniclin (22 bzw. 23%) besser als nach Plazebo (8,4 bzw. 10%), in einer Studie auch besser als nach Bupropion (15%) (3). In einer dritten Studie (4) konnte gezeigt werden, dass durch eine Verlängerung der Behandlungsdauer von 12 auf 24 Wochen eine signifikante Steigerung der 1-Jahres-Abstinenzrate auf bis zu 43% erzielt werden kann.

Die häufigste Nebenwirkung ist Übelkeit und tritt in der Anfangsphase der Behandlung bei immerhin bis zu 30% der Behandelten auf. Weitere unerwünschte Wirkungen sind Schlafstörungen, Albträume und Kopfschmerzen. Die nach Beendigung des Rauchens häufig beobachtete Gewichtszunahme wird durch Vareniclin (im Gegensatz zu Nikotinersatztherapie und Bupropion) nicht gestoppt (1). Zwei jüngste Berichte (5) sprechen dafür, dass Vareniclin psychotische Symptome bei Schizophrenen und PatientInnen mit bipolaren Psychosen auslösen kann.

Mit Vareniclin steht somit ein weiteres wirksames Medikament zur Unterstützung der Nikotinentwöhnung zur Verfügung. Die Erfolgsraten sind zumindest gleich, wenn nicht besser als mit dem schon länger zugelassenen, aber wegen Nebenwirkungen selten verwendeten Bupropion. Ein direkter Vergleich mit der ebenfalls wirksamen, preisgünstigen und nebenwirkungsarmen Nikotinersatztherapie steht noch aus. Diese bleibt weiterhin das Entwöhnungsmittel erster Wahl. Vareniclin kann bei mangelndem Erfolg dieser Therapie versucht werden und ist trotz noch geringer Erprobung dem Bupropion (Zyban) vorzuziehen, das durch die zwar seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung von Krampfanfällen (siehe Pharmainfo XV/2/2000XVII/2/2002XVIII/1/2003) belastet ist.

Es sei darauf hingewiesen, dass auch die Anwendung von Vareniclin dem entwöhnungswilligen Raucher den festen Entschluss zum „Tag der letzten Zigarette“, also das bewusste und aktive Aufhören, nicht erspart.

Literatur:
(1) Med Letter 48,66,2006
(2) JAMA 296,47,2006
(3) JAMA 296,56,2006
(4) JAMA 296,64,2006
(5) Am J Psych 164,1269,2007

 

Piroxicam (Brexin, Felden, Pirocam, Pirorheum, Piroxistad) und Nimesulid (Aulin)

Wir haben mehrfach (Pharmainfo II/3/1987III/2/1988X/1/1995) berichtet, dass das nichtsteroidale Antiphlogistikum (NSAID) Piroxicam mit einem vergleichsweise hohen Risiko schwerer gastrointestinaler Nebenwirkungen, aber auch für schwere dermatologische Reaktionen (Pharmainfo XI/2/1996) belastet ist.

Piroxicam gehört zur chemischen Gruppe der Oxicame, die eine lange Halbwertszeit im Organismus haben und dies dürfte auch die Ursache der gegenüber anderen NSAID erhöhten Nebenwirkungsrate sein.

Ein anderes Präparat dieser Gruppe, Isoxicam, wurde bereits 1985 (Pharmainfo I/1/1986) wegen schwerer dermatologischer Reaktionen vom Markt genommen. Tenoxicam (Tilcotil), mit einer besonders langen Halbwertszeit von 70 Stunden, haben wir kritisch bewertet (siehe Pharmainfo III/4/1988). Es ist in Österreich nicht mehr lieferbar.

Für Piroxicam hat nun die europäische Behörde (EMEA Press Release: 21. Juni 2007) eine massive Einschränkung der Verordnungen aufgrund der gastrointestinalen und dermatologischen Nebenwirkungen empfohlen. Es soll nicht als Mittel erster Wahl, nur für kurzzeitig schmerzhafte und entzündliche Erkrankungen, in der niedrigst möglichen Dosis und nur für die kürzest mögliche Zeit (was allerdings gegen die Verwendung bei längerdauernden Erkrankungen spricht), verwendet werden.

In der Pharmainfo XX/2/2005 berichteten wir über Nimesulid (Aulin). Da nach Gabe dieses Medikaments in Spanien und Finnland schwere Fälle von Lebertoxizität beobachtet wurden, befasste sich die europäische Behörde in London mit dieser Substanz. Sie stellte damals fest, dass eine erhöhte Lebertoxizität zwar in Spanien und Finnland, aber nicht in anderen Ländern beobachtet wurde. Inzwischen kam es zu schweren Leberzwischenfällen in Irland und dieses Land nahm daher Nimesulid vom Markt.

Die europäische Behörde befasst sich nun neuerlich mit dieser Substanz und konnte sich offensichtlich nicht zu einer Marktrücknahme entschließen, aber Nimesulid sollte mit der kleinsten möglichen Dosis und für die kürzest mögliche Zeit, aber auf keinen Fall über 15 Tage verwendet werden. Weiters heißt es in der Fachinformation unter Indikationen: "Die Entscheidung Nimesulid zu verschreiben sollte auf der Basis einer Bewertung des Gesamtrisikos des/der einzelnen Patienten/in erfolgen" (siehe EMEA Berichte 21. September 2007). Dem/der verschreibenden Arzt/Ärztin wird also eine erhöhte Verantwortung aufgebürdet, die eigentlich die Behörde tragen müsste.

Da es für die Indikation der beiden Substanzen genügend Alternativen gibt, entsprechen diese Einschränkungen eigentlich einer Empfehlung zur Nichtverwendung. Es ist schwer verständlich, warum bei dieser Datenlage die EMEA diese Präparate nicht vom Markt genommen hat, allerdings machen die gesetzlichen Gegebenheiten eine solche Maßnahme schwierig. Für den/die verschreibenden Arzt/Ärztin gilt aber die ärztliche Verantwortung und er/sie kann daher NSAID verschreiben, die ein besseres Nutzen/Risiko Profil haben.

 

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 26. November 2007

Kontakt:

em.Univ.Prof.Dr.
Hans Winkler 

Tel.: +43 (0)512/9003-71200
Fax: +43 (0)512/9003-73200  

E-Mail: hans.winkler@i-med.ac.at

Peter-Mayr-Straße 1a
A-6020 Innbruck

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