Pharmainformation

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Inhalt

 

Editorial zu Yasmin

Als Yasmin zugelassen wurde, haben wir diese antikonzeptive Kombination (inzwischen auch: Yasminelle, Yaz) von Äthinylestradiol und dem damals neuen Gestagen, i.e. Drospirenon,  besprochen (siehe Pharmainfo XVII/4/2002) und stellten fest: „Die entscheidende Frage nach dem relativen Thromboserisiko von Yasmin im Vergleich zu anderen oralen Antikonzeptiva ist derzeit nicht zu beantworten. Ob Yasmin hier der günstigen 2. Generation zuzuordnen sein wird, wird erst in ein paar Jahren zu beantworten sein. Im Strafrecht gilt die Unschuldsvermutung (wir stellen keinen Anspruch, dass die heute so vielfache Verwendung dieses Ausdrucks von der Pharmainfo induziert wurde), bei Medikamenten nicht (d.h. ein möglicherweise erhöhtes Thromboserisiko für Yasmin ist derzeit nicht weg zu diskutieren)“. Daraufhin verlangte die zuständige Firma, die allerdings inzwischen ihre Selbständigkeit verloren hat, in brüskem Ton eine Rücknahme dieser Feststellungen. In der nun 26jährigen Publikationszeit der Pharmainformation ist eine solche Firmenreaktion nur dieses eine Malpassiert. Dies dürfte dafür sprechen, dass wir ein hohes Maß an wissenschaftlicher Korrektheit vertreten, aber auch dafür, dass die pharmazeutische Industrie bereit ist, Kritik zu akzeptieren, wenn auf wissenschaftlicher Basis zu argumentiert wirden.

Eine firmengesponserte Studie hat dann in ersten Zwischenergebnissen (siehe Pharmainfo XVIII/2/2003) und nach Abschluss (1) kein erhöhtes Thromboserisiko von Drospirenon gegenüber anderen Präparaten gefunden, allerdings war die Fallzahl klein (26 venöse Thromboembolien für Drospirenon) und überraschenderweise wurde auch kein Unterschied zwischen Pillen der 2. und 3. Generation gefunden (vgl. Pharmainfo XVIII/2/2003). Ähnliche Daten wurden auch in einer zweiten firmengesponserten Studie (2) gefunden. In der Pharmainfo XXIV/4/2009 konnten wir dann über zwei große firmenunabhängige epidemiologische Studien (3,4) berichten, die für Drospiereinon ein mit Desogestrel (Gracial, Liberel, Marvelon und Mercilon) vergleichbares Thromboserisiko fanden, das allerdings doppelt so hoch wie das für Levonorgestrel (Leonore, Loette, Madonella, Microgynon, Ovranette, Trinordiol, Xyliette) und Norethisteron (Ovysmen, Trinovum) war. Trotzdem kam eine von der Firma einberufene Consensus Conference zur Ansicht, dass für alle oralen Antikonzeptiva das Thromboserisiko ähnlich ist (5). Jetzt wurden zwei weitere unabhängige epidemiologische Studien publiziert, die eine basierend auf Daten aus England (6), die andere in den USA (7). Diese Studien bestätigen, dass Drospirenon ein 2-3fach höheres Thromboseembolierisiko als Levonorgestrel hat. Epidemiologische Studien haben immer das Risiko eines unerkannten „confounding factors“, der einen Bias und daher falsche Resultate bewirken kann. Allerdings macht die Tatsache, dass 4 große Studien unabhängig voneinander mit unterschiedlicher Population zu gleichen Schlussfolgerungen kommen, die Daten verlässlicher. Solange diese Daten nicht widerlegt werden, ist die Feststellung eines Autors (6) gültig (siehe auch Editorial: 8): Da es keine klare Evidenz für Vorteile von Drospiereinon versus andere Antikonzeptiva gibt, erscheint es klug, Antikonzeptiva mit niedrigerem Risikopotential zu verschreiben.

Auch wenn das absolute Thromboserisiko bei oraler Antikonzeption niedrig ist, und für Levonorgestrel nur 9,1 – 12,5 Thromboembolien und bzw. für Drospirenon 23,5 – 30,8 für 100.000 Frauenjahre, beträgt (6,7; in zwei anderes Studien wurden 2fach höhere Werte bei aber gleichem relativen Verhältnis gefunden; 3,4), wäre relativ gesehen für eine junge Frau, die ein Drospirenon Präparat erhalten hat, jede zweite dadurch verursachte Thromboembolie durch die Wahl eines anderen Präparates vermeidbar gewesen.

Erfreulich ist festzustellen, dass, auch wenn es manchmal länger dauert, wissenschaftliche Unabhängigkeit und unabhängige Studien letztlich zur Wahrheitsfindung signifikant beitragen können. Dies soll allerdings nicht heißen, dass diese Faktoren einen gegenüber falschen Schlussfolgerungen generell gefeit machen.

Literatur:
(1) Contraception 75,344,2007
(2) Obstet Gyn 110,587,2007
(3) BMJ 339,b2890,2009
(4) BMJ 339,b2921,2009
(5) J Fam Plann Reprod Health Care 36,117,2010
(6) BMJ 340,d2139,2011
(7) BMJ 340,d2151,2011
(8) BMJ 342,d2519,2011

 

Ergänzung zu Prostatahyperplasie (Info XXVI/2/2011

Pflanzenextrakte

Wir haben 2005 (Pharmainfo XX/1)festgestellt, dass die Rolle dieser Präparate bei Prostatahyperplasie umstritten ist. Im Jahr darauf erschien für den am meisten verwendeten Extrakt aus Sägepalmfrüchten eine Firmen-unabhängige, längere (1 Jahr) und größere Studie (n = 225: 1).  Es wurde kein Unterschied zu Plazebo gefunden. Kürzlich ist eine Cochrane Metaanalyse (2: 30 Studien, 5.222 Männer) für Serenoa repens (Sägepalmextrakt) zum Schluss gekommen, dass dieser Extrakt „nicht effektiver als Plazebo“ ist. In Österreich sind mehrere Sägepalm-Extrakte zugelassen (Permixon, Prostasan, Prosta-Urgenin, Sabal Pharmaselect).

Generell sind diese Extrakte gut verträglich (3). Einzelberichte über schwere Nebenwirkungen (Hepatitis: 4, Pankreatitis: 5, Blutungen: 6) liegen aber vor. Bei fehlender Wirkung, wenn schwere Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden können, ist eine Verwendung schwer vertretbar.

Literatur:
(1) NEJM 354,557,2006
(2) Cochrane Library,issue 4,2010
(3) Drug Saf 32,637,2009
(4) Br J Clin Pharm 69,558,2010
(5) Southern Med J 103,683,2010
(6) Bol Asoc Med 101,48,2009

 

Dabigatran (Pradaxa) beim Vorhofflimmern

Ansgar Weltermann (Krankenhaus der Elisabethinen, Linz)

Seit Einführung der Vitamin K Antagonisten (VKA) mit all ihren Vor- und Nachteilen scheinen wir nun erstmals an dem Punkt angekommen zu sein, PatientInnen mit Vorhofflimmern wirksame, sichere und praktikable Alternativen zur Schlaganfallprävention anbieten zu können. Mittlerweile wurden drei neue orale Antikoagulantien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) in einer therapeutischen Dosierung bei PatientInnen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor für einen Schlaganfall getestet. Die wesentlichen Vorteile der neuen Antikoagulantien im Vergleich zu VKA sind eine vorhersagbare Dosis-Wirkungskurve, wodurch auf regelmäßige Laborkontrollen verzichtet werden kann, sowie eine geringere Zahl an Nahrungs- und Medikamenten­interaktionen. Gegenstand der folgenden Analyse ist der orale Thrombininhibitor Dabigatran, welcher im April 2011 als erste Substanz eine positive CHMP-Bewertung zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Thromboembolien bei erwachsenen PatientInnen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor erhielt. Dabigatran ist bereits zur „Venösen Thromboembolieprophylaxe nach elektivem Hüft- und Kniegelenksersatz“ zugelassen. Über die pharmakodynamischen und -kinetischen Eigenschaften wurde bereits berichtet (1). Die orale Form ist Dabigatranetexilat und wird in der Leber in die aktive Substanz Dabigatran metabolisiert.

Grundlage der aktuellen Erweiterung der Zulassung waren die Daten der Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy-Studie (RE-LYStudie) (2). In diese prospektive Phase III Studie wurden 18.113 PatientInnen aus 44 Ländern in drei Arme randomisiert: entweder orale Antikoagulation (Warfarin, INR 2,0-3,0), niedrig dosiertes Dabigatranetexilat (2 x 110 mg pro Tag) oder höher dosiertes Dabigatranetexilat (2 x 150 mg pro Tag). Verblindetd waren nur die zwei Dosierungen für Dabigatran, was einen möglichen Bias darstellen könnte. Es gab 2 Protokolländerungen während der aktiven Studienphase, die jedoch auf das Ergebnis der Studie keinen Einfluss gehabt haben dürften. Die Studie war als Nicht-Unterlegenheitsstudie angelegt, bei Nachweis war eine Überlegenheitsanalyse vordefiniert. Das mittlere Alter der PatientInnen betrug 72 Jahre, die 3 Gruppen waren in Bezug auf Basisparameter sowie den mittleren CHADS2-Score (2,1) homogen verteilt. Die mittlere Beobachtungszeit betrug zwei Jahre.

Unter VKA Therapie betrug das Risiko für den primären Endpunkt (hämorrhagischer oder ischämischer Insult, systemische Thromboembolie) 1,7% pro Jahr. Zweimal täglich 150 mg Dabigatranetexilat führte zu einer 34% Risikoreduktion (1,1% pro Jahr, p<0,001). Diese Dosierung war mit einem dem VKA vergleichbaren Risiko für eine schwere Blutung (primärer Sicherheitsendpunkt) verbunden. Die niedrigere Dosierung von Dabigatranetexilat, zweimal täglich 110 mg, führte zu einer verringerten Rate schwerer Blutungen (2,9% versus 3,6% pro Jahr bei VKA-Therapie, p=0,003), jedoch war die Insult-/Thromboembolierate nicht signifikant verringert (1,5% pro Jahr). Beide Dosierungen von Dabigatran waren mit einersignifikant niedrigeren Rate hämorrhagischer Insulte assoziiert (von 0,4% pro Jahr auf 0,1% pro Jahr), gastrointestinale Blutungen traten unter der höheren Dosierung von Dabigatran häufiger auf als unter VKA. Der Netto-klinische Benefit gemessen an einem kombinierten Endpunkt aus schweren vaskulären Ereignissen, schweren Blutungen oder Tod war nur für die höhere Dosierung von Dabigatran gegeben: 6,9% versus 7,6% pro Jahr mit VKA, was einer NNT von 143 entspricht. Der Vorteil war in allen wesentlichen Subgruppen vorhanden (Alter, Geschlecht, BMI, Kreatininclearance, Einnahme von Acetylsalicylsäure oder Protonenpumpenhemmer). Die Ergebnisse der Studie waren auch unabhängig davon, ob der/die PatientIn bereits vor Beginn der Studie eine VKA Therapie erhielt (und mit Start der Studie auf Dabigatran umgestellt wurde) oder noch nie mit einem VKA behandelt worden war (3). PatientInnen mit einem schon zurückliegenden Schlaganfall haben ein besonders hohes Rezidivrisiko. Etwa 20% der PatientInnen, die an der RE-LY Studie teilnahmen, hatten in der Anamnese einen Insult oder eine TIA. Nicht unerwartet hatte diese Hochrisikogruppe im Vergleich zu PatientInnen ohne Anamnese eines Insultes/TIA ein deutlich höheres Risiko, in der Studie einen (Re-) Insult bzw. eine schwere Blutung zu erleiden. Der günstige Effekt von Dabigatran in der hohen Dosierung auf den primären Endpunkt und von Dabigatran in der niedrigen Dosierung auf den primären Sicherheitsendpunkt blieb auch in dieser PatientInnengruppe bestehen (4). Der Vorteil der höheren Dosierung von Dabigatran gegenüber VKA war unabhängig vom CHADS2-Score der PatientInnen gegeben (CHADS2-Score 0-1: 0,7% versus 1,1% pro Jahr; CHADS2-Score 2: 0,8% versus 1,4% pro Jahr; CHADS2-Score 3: 1,9% versus 2,7% pro Jahr.

Nach 2 Jahren Beobachtungszeit hatten mehr PatientInnen im Dabigatran-Studienarm die Therapie vorzeitig beendet als PatientInnen im VKA-Studienarm (21% vs. 17%, p<0,001). Ein Grund dürfte die Dabigatran-Nebenwirkung Dyspepsie sein, die etwa 11% der PatientInnen betrifft (im Vergleich zu 5% unter VKA). Die Rate schwerer unerwünschter Nebenwirkungen, die zur Beendigung der Antikoagulation führte, war ebenfalls bei PatientInnen, die Dabigatran erhielten, gering höher (+1%, p<0,001) (2). Vor Jahren musste der orale Thrombininhibitor Ximelagatran wegen Transaminasenanstieg und Lebertoxizität vom Markt genommen werden. Diese Nebenwirkung war unter Dabigatran nicht gegeben.

Die Qualität der VKA-Therapie lag in der RE-LY Studie im erwarteten Bereich: bei den 5791 PatientInnen lagen im Mittel 64% der gemessenen Werte im therapeutischen INR-Zielbereich von 2-3 (Time in Therapeutic Range, TTR) (2). Für die einzelnen PatientInnen in der RE-LY-Studie hatte die Qualität der INR-Einstellung sowohl auf das Insult- als auch das Blutungsrisiko einen wesentlichen Einfluss (5): Für PatientInnen, deren INR Werte weniger als 54%, 54-67%, 67-78% oder mehr als 78% der Zeit im therapeutischen Bereich (TTR) lagen, betrug das Risiko eines Insultes bzw. einer systemischen Embolie 2,3%, 1,7%, 1,4% und 1,3% (p=0,001), das Risiko einer schweren Blutung 5,0%, 3,7%, 3,0%, und 2,7% (p<0,0001), die Gesamtmortalität 7,5%, 3,3%, 2,3%, und 2,7% (p<0,0001), und der kombinierte Endpunkt aus Schlaganfall, systemischer Embolie, Pulmonalembolie, schwerer Blutung und Tod 12,3%, 7,4%, 5,6% und 5,4%; p<0,0001). Dies bedeutet für die Praxis, dass eine gut eingestellte VKA-Therapie (TTR >67%) weiterhin eine gleichwertige therapeutische Option darstellt und diese PatientInnen keinen klinischen Benefit von einer Umstellunghaben dürften (6). Eine post-hoc Analyse zeigt aber auch, dass sich der Vorteil von Dabigatran nicht durch die unterschiedliche Qualität der INR-Einstellung an einzelnen Zentren erklären lässt (5).

Bewertung

Die Ergebnisse der RE-LY Studie belegen, dass in der Indikation „Prävention eines Schlaganfalls oder einer systemischen Thromboembolie bei PatientInnen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor“ Dabigatran in beiden Dosierungen nicht schlechter ist als VKA (INR-Zielbereich 2-3). Die vordefinierte Überlegenheits-Analyse zeigt für die höhere Dabigatrandosierung einen Vorteil in der Intention To Treat Analyse in Bezug auf den primären Endpunkt mit einer NNT von über 150.Die fehlende Notwendigkeit regelmäßiger Laborkontrollen und ein niedrigeres Risiko intrazerebraler Blutungen dürften daher für PatientInnen und ÄrztInnen die ausschlaggebenden Vorteile vonDabigatran gegenüber VKA sein. Nachteile von Dabigatran sind das Fehlen (a) eines Routine-Gerinnungstests, der die antikoagulatorische Wirkung erfasst; (b) eines spezifischen Antidots im Falle einer Blutung/Notoperation; (c) einer Kosten-Nutzen-Analyse und (d) von ausreichender klinischer Erfahrung in Bezug auf potentielle Langzeitnebenwirkungen. PatientInnen mit einer gut eingestellten VKA-Therapie sollte daher momentan von einer Umstellung eher abgeraten werden.

Aus mehreren Studien ist bekannt, dass bis zu 30% der PatientInnen mit Vorhofflimmern und Risikofaktor keine VKA-Therapie erhalten. Gründe der Ablehnung der VKA-Therapie liegen vor allem in dem Aufwand, der mit den INR-Kontrollen und der Lebensstilmodifikation verbunden ist, sowie der Angst vor einer schweren Blutung. In der Praxis werden PatientInnen mit niedrigem CHADS2-Score oftmals mit Aspirin behandelt, obwohl die rezent publizierte ESC-Guideline auch bei einem CHA2DS2-VASc-Score von „1“ einer Antikoagulation den Vorzug gegenüber Aspirin gibt. Möglicherweise werden zukünftig mehr PatientInnen gegen die Folgen eines Schlaganfalls besser geschützt werden, da einige Argumente gegen eine VKA-Therapie wegfallen. Im Gegenzug ist jedoch ungewiss, ob es durch die fehlenden Laborkontrollen zu einer stärkeren Abnahme der Compliance kommt, so dass letztlich eine höhere Schlaganfallrate als unter VKA die Folge ist. Weitere Studien in Phase IV sind daher notwendig.

Literatur:
(1) Pharmainformation 24,2,2009
(2) N Engl J Med 361,1139,2009
(3) Circulation 122,2246,2010
(4) Lancet Neurol 9,1157,2010
(5) Lancet 376,975,2010
(6) J.Am.Coll.Cardiol.57,1330,2011

 

Hormone: Nutzen oder Schaden

Wir möchten im Folgenden aufzeigen, dass Hormone so wie viele Medikamente lebensrettend aber auch lebensgefährlich sein können. Insbesondere sei aufgezeigt, dass Hormone, obwohl wir ihre Wichtigkeit meist seit vielen Jahrzehnten kennen, bezüglich ihrer Nebenwirkungen, insbesondere vor allem bei Langzeittherapie, oft unterschätzt wurden und noch werden.

Cortison

Schon am Beginn der Verwendung von Cortison, als man dieses „Wundermittel“ bei Rheumatismus in hohen Dosen über längere Zeiträume verabreichte, waren schwere Nebenwirkungen und auch Todesfälle zu verzeichnen. Dies führte dann zu einem sehr negativen Image, das bis heute zumindest bei den Laien anhält. Es braucht nicht betont zu werden, dass Cortison heute z.B. als inhalative Basistherapie des Asthma bronchiale die einzige lebensverlängernde Behandlung darstellt und bei vielen Erkrankungen (z.B. Lymphome, Pemphigus) lebensrettend wirkt.

Wir haben in einer der letzten Pharmainfos (XXVI/1/2011) die Nebenwirkungen von Cortison besprochen. Eine auch heute noch immer unterschätzte Nebenwirkung ist die Osteoporose. Es scheint die Ansicht zu bestehen, dass diese mit Calcium und Vitamin D3 Prophylaxe zu beherrschen wäre. Tatsächlich reicht dies oft nicht aus und immer wieder müssen PatientInnen deshalb z.B. mit Wirbeleinbrüchen bezahlen. Bei längerdauernder Cortisontherapie (auch mit niedrigeren Dosen) ist die Knochendichte engmaschig (Wirbelkörper jährlich, Femur eineinhalb- bis zweijährlich) zu kontrollieren und frühzeitig mit einer Bisphosphonat Therapie zu beginnen.

Sexualhormone

Hormonale Antikonzeptiva
Die orale Kontrazeption mit Östrogen/Gestagen hat einen gut belegten Nutzen, die wichtigste Nebenwirkung Thrombose wurde früh erkannt und durch eine Dosisreduktion der Östrogenkomponente (von 100 µg auf jetzt 20 - 30 µg) deutlich reduziert. Die Gestagene Levonorgestrel (Leonore, Loette, Madonella, Microgynon, Ovranette, Trinordiol, Xyliette), Norethisteron (Ovysmen, Trinovum) und Norgestimat (Cileste, TriCilest, Vivelle) ergeben für die Kombinationspille das geringste Thromboserisiko, andere Gestagene haben ein ca. 2fach höheres Risiko (siehe Pharmainfo XXIV/4/2009 und obiges Editorial). Absolut gesehen liegen spontane Thromboseraten bei 5 pro 100.000 Frauenjahren, unter der Pille bei 10 – 30, im Rahmen einer Schwangerschaft allerdings bei 300 (1,2). Rauchen bei gleichzeitiger Einnahme der Pille erhöht das Thromboserisiko um das 8,8fache (3).

Das Karzinomrisiko der Östrogen/Gestagen Pille wurde an großen Zahlen von Frauen untersucht. Wenn man Karzinome im Gesamten betrachtet, kommt es unter hormonalen Antikonzeptiva zu keiner Erhöhung des Risikos, eher sogar zu einer geringfügigen Senkung (4), wobei für einzelne Krebsformen die Tendenzen unterschiedlich sind. Für Mammakarzinome wurde in der ersten großen Studie (5) ein geringfügig erhöhtes Risiko (HR 1,24) bei noch laufender Verwendung gefunden, das nach Absetzen im Lauf von 10 Jahren verschwand. Dieses Risiko war deutlicher, wenn die Pilleneinnahme in sehr jungen Jahren und vor einer ersten Schwangerschaft begann (6). Eine kürzlich publizierte Übersicht (7) findet aber heterogene Resultate mit geringfügig erhöhtem (8) oder ohne gesteigertes Risiko (4). Eine Erklärung dafür könnte auch darin liegen, dass die in den letzten Jahren verwendeten Pillen mit niedrigem Östrogengehalt das Risiko möglicherweise nicht erhöhen (9). Wie dem auch sei, das Risiko ist, wenn überhaupt vorhanden, marginal. Dabei ist auch zu bedenken, dass die Inzidenz des Mammakarzinoms in jungen Jahren sehr niedrig ist (im Alter von 20 – 40: 0,004% bis 0,04% pro Jahr oder 4 bis 40 Fälle pro 100.000 Frauenjahre: 10) und damit betrifft auch eine 25%ige Erhöhung nur sehr wenige Fälle . Ganz anders ist dies bei der Hormontherapie im Klimakterium und Postmenopause (HRT)  (siehe unten) zu bewerten, wo die Erhöhung der Mammakarzinomrate (HR 1,.77: siehe 11) auf eine hohe Basalrate (200/100.000 Frauenjahre: 10) von spontan auftretenden Karzinomen trifft.

Endometrium-, Cervix- und Ovarialkarzinome sind seltener (jeweils ca. 10 Fälle pro 100.000 Frauenjahren: siehe 10), wobei durch die Pille die Inzidenz für Endometrium- und Ovarialkarzinome auf die Hälfte reduziert wird (4,7). Dieser Effekt hält auch nach Beendigung der Pilleneinnahme noch über 10 Jahre an. Das Cervixkarzinom-Risiko steigt um ca. 40% (4). Wenn man alle 3 Tumore gesamt betrachtet, ist das Risiko aber um mindestens 20% reduziert (4,12). Zusätzlich ist das Cervixkarzinom durch Vorsorgeuntersuchungen beherrschbar und könnte durch die HPV-Impfung generell zurückgehen.

Die extrem seltenen Leberadenome und Leberkarzinome steigen insbesondere bei langem Pillenkonsum an, aber auch hier dürfte das Risiko bei den Niedrig-Östrogenpillen geringer sein (7).

Zusammenfassend kann man sagen, dass bei kaum einem Medikament das Karzinomrisiko so gut untersucht wurde. Dies war allerdings auch notwendig, wenn man die millionenfache Verwendung bedenkt. In der Gesamtsumme ist kein Risiko gegeben, es könnte sogar ein „net benefit“ gegeben sein (4). Die kontrazeptive Pille hat den Langzeittest der Risiko/Nutzenbewertung relativ gut überstanden.

Hormonersatztherapie (HRT): Östrogene wurden für viele Jahre nicht nur als Therapie der Wechselbeschwerden propagiert, sondern als „Jungbrunnen“ für alle älter werdenden Frauen angepriesen. Dazu trugen auch epidemiologische Studien bei, die eine deutliche Senkung kardiovaskulärer Erkrankungen durch Östrogene suggerierten. Erst sehr spät wurden prospektive Studien durchgeführt, die zu einer großen Ernüchterung führten. HRT erhöht das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen (Myokardinfarkte, Thrombosen und Embolien) und von Schlaganfällen, sowie von Mammakarzinomen (13; Pharmainfo XVII/3/2002).

Da diese entscheidenden Daten in einer großen amerikanischen Studie erhalten wurden (Woman Health Initiative: WHI), wurde auch argumentiert, dass die Resultate für Europa weniger relevant sein könnten. Eine kürzlich vorgenommene ausführliche Analyse europäischer Daten bestätigte aber das Mammakarzinomrisiko (HR: 1,77; 1,4 – 2,2) unter HRT auch für Europa (11). Allerdings ist dieser Effekt vor allem bei Kombinationstherapien bestehend aus Östrogen und Gestagen und weniger bei alleiniger Östrogenbehandlung, die nur bei hysterektomierten Frauen Verwendung findet, beobachtet worden (WHI).

Als Folge dieser Erkenntnisse sank die Verschreibung von Hormonen deutlich ab (z.B. in Kanada und den USA um 60%: 14,15) und parallel dazu auch die Frequenz der Mammakarzinome (z.B. in Kanada um 9,6%: 14). Es kann heute nicht mehr bezweifelt werden, dass Tausende von dieser Karzinome durch die HRT ausgelöst wurden (allein in England sollen es 20.000 sein: Pharmainfo XVIII/4/2003). Zusätzlich hatten diese Tumore, wie erst kürzlich im Gegensatz zu früheren epidemiologischen Studien publiziert wurde (16), eine höhere Mortalität (durch frühere Metastasierung). In den USA haben betroffene Patientinnen von einer zuständigen Firma beträchtliche Summen als „settlement“ von Klagen erhalten (16a).

Ein früher Beginn der HRT nach der Menopause im Vergleich zu später einsetzender Therapie zeigt für kardiovaskuläre Erkrankungen möglicherweise ein niedrigeres Risiko, für Schlaganfälle aber ein gleich hohes (17,18), und für Mammakarzinome eher sogar ein erhöhtes (19, 19a).

Eine Therapie mit HRT ist daher unabhängig vom Zeitpunkt nach der Menopause nur bei schweren Beschwerden und möglichst kurzzeitig zu vertreten, obwohl diese Vorgangsweise das Risiko nur reduziert, aber nicht eliminiert (20).

Es gibt Daten, die dafür sprechen, dass eine transdermale Therapie ein geringeres Risiko für venöse Thromboembolien hat (21-23), das Schlaganfallrisiko ist aber nicht (23) oder nur bei niedrigen transdermalen Dosen (24) geringer, für kardiovaskuläre Erkrankungen und Mammakarzinome ist das Risiko jedoch gleich wie bei oraler Therapie (23). Eine transdermale Gabe ist daher bei Frauen mit Thromboserisiko eine Alternative (25,26). Es wäre aber falsch, transdermale Gabe generell als eine sichere Form der HRT anzupreisen, auch für diese gilt eine genauso strenge Indikation.

Erstaunlicherweise gab es noch im Jahre 2010 Versuche, die Risiken der HRT zu bagatellisieren: In der Zeitschrift Menopause Int (27) findet ein „Professor“ (ohne sonstige Titel) einer Menopause Klinik in London: „Ten reasons to be happy about hormone replacement“: u.a. HRT reduziert die Anzahl an Herzinfarkten, verbessert die Libido, bewirkt, dass Patientinnen sagen: „I am a nicer person to live with“ und HRT ist sicher (!). Eine declaration of interest fehlt.
Ein Kommentar erübrigt sich.

Testosteron bei Frauen:

Dieses Hormon wird bei Frauen nicht als „Jungbrunnen“ sondern zur Steigerung der Libido propagiert. Für die Indikation „zur Behandlung von Störungen, die mit einem Mangel oder Verlust von sexuellem Verlangen verbunden sind, bei Frauen nach beidseitiger Oophorektomie und Hysterektomie, die eine begleitende Östrogen-Therapie erhalten“ hat ein transdermales Pflaster mit 300 µg Testosteron (Intrinsa, Livensa) eine zentrale europäische Zulassung erhalten.

Im Jahre 2009 hat die zuständige Firma versucht, eine Erweiterung der Indikation für postmenopausale Frauen zu erhalten. Eine Untersuchung für diese Indikation sei diskutiert (28). In dieser randomisierten Doppelblindstudie erhielten 814 Frauen nach der Menopause Plazebo bzw. 150 µg oder 300 µg Testosteron. In einem Zeitraum von 4 Wochen hatte die Plazebogruppe von einem Ausgangswert von 2,4 zufriedenstellenden sexuellen Episoden einen Anstieg von 0,7, die 300 µg Gruppe einen Anstieg von 2,.3, sodass als Gesamtsumme dann 3,1 bei Plazebo versus 4,4 für bei Testosteron resultierten (ein statistisch signifikanter Unterschied). In zwei subjektiven Gesamtscores für sexuelle Funktion und Distress kam es unter Testosteron gegenüber Plazebo zu Verbesserung um bis zu 10 Punkte, dabei ist allerdings zu berücksichtigen, dass die Skala von 0 – 100 reichte, also einen sehr großen Bereich umfasste. Die Autoren selbst bezeichneten diese Daten als „modest but clinically meaningful“. Zu erwähnen ist noch, dass nur in den Testosterongruppen drei Fälle von Mammakarzinomen auftraten.

Der Antrag auf Indikationserweiterung für Intrinsa wurde inzwischen (Oktober 2010, EMA Homepage) von der Firma zurückgezogen. Dies ist gewöhnlich der Fall, wenn eine Ablehnung vorauszusehen ist. Zusätzlich zur bescheidenen Wirkung von Intrinsa wird für Testosteron neben kardiovaskulärem Risiko auch eine mögliches Risiko für Ovarial- (29,30), Endometrium- und Mammakarzinome (30a) diskutiert (siehe auch EPAR für Intrinsa). Prospektive Langzeitstudien, um dies auszuschließen, liegen nicht vor. Für die spezielle Gruppe der Patientinnen nach Ovariektomie mag dieses unklare Risiko, so war zumindest die Meinung bei der Zulassung, vertretbar sein, für eine breite Verwendung ist dies offensichtlich nicht mehr der Fall. Grundsätzlich ist zu sagen: Mangelnde Libido kann ein stark belastendes Leiden sein, das eine Therapie rechtfertigt. Dieses Problem dürfte in der ärztlichen Praxis noch immer zu wenig diskutiert, erkannt und behandelt werden. Disease mongering (Pharmainfo XXII/3/2007) beginnt aber dort, wo bis zu 33% aller Frauen darunter leiden sollen (siehe EPAR, Intrinsa) und in zahlreichen Broschüren nur eine starke und andauernde Libido zum Maß aller Dinge erklärt wird. Ob der durch eine erhöhte Libido gestiegene sexuelle Leistungsdruck bei im Alter abnehmender Leistungsfähigkeit die sexuelle Lebensqualität, oder sollen wir sagen Zufriedenheit erhöht, sei dahingestellt. Modifiziert zu dem, was William Shakespeare zu Alkohol und Sex sagte (it provokes the desire, but takes away the performance) könnte man hier feststellen: It may provoke the desire but it may not guarantee a satisfying performance. Auf jeden Fall wird es unverantwortlich, Hormone zur Libidosteigerung zu propagieren, deren Sicherheit unzureichend belegt ist; soviel sollten wir aus der HRT Diskussion gelernt haben. Nicht die klinische Beobachtung, nicht Fall- und epidemiologische Studien, sondern nur eine prospektive Langzeitstudie hat die HRT-Risiken offenbar gemacht und dies gilt auch für Testosteron.

Das Präparat Flibanserin, das in den zentralen Aminstoffwechsel eingreift, war bei der FDA für die Indikation Libidosteigerung eingereicht, wurde dann aber auch zurückgezogen (31).

Testosteron bei Männern

Testosteron (transdermal: Androgel, Livensa, Testoderm, Testogel, Testoferron Ferring; Testosteron undecanoat: Andriol, Nebido) ist zur „Behandlung von primärem oder sekundärem Hypogonadismus bei nachgewiesenem Hormonmangel“ zugelassen.

Dies betrifft Männer mit einem totalen Testosteronspiegel unter 3 ng/ml (10,4 nmol/l) und unter 50 pg/ml (170 pmol/l) für freies Testosteron (32,33). Symptome sind inkomplette sexuelle Entwicklung, reduzierte Libido, weniger spontane Erektionen, Brustschmerzen bis Gynäkomastie, Verlust der Körperhaare, sich verkleinernde Hoden, Infertilität, Osteoporose und reduzierte Muskelmasse (32). Dies ist eine klar begrenzte Indikation! Inzwischen betrifft aber die Diskussion und auch die off-label-Verwendung generell ältere Männer mit oft unspezifischen Symptomen des Älterwerdens und mit, aber auch ohne, gesenkten Testosteronspiegel. Beim Älterwerden sinkt dieser im Blut ab und es treten gleichzeitig Veränderungen im Organismus auf. So erscheint ein niedriger Testosteronspiegel oft mit reduzierter Sexualität, Muskelschwäche, gestörter Mobilität, kognitiven Verlusten, Diabetes mellitus, metabolischem Syndrom und kardiovaskulären Erkrankungen korreliert, aber ein gemeinsames Auftreten solcher Phänomene im Alter mit erniedrigtem Testosteronspiegel beweist keinen kausalen Zusammenhang. Es sei daran erinnert, dass niedrige Vitaminspiegel mit vielen Krankheiten korreliert erschienen, dann aber eine Substitution die Krankheiten nicht veränderte (Pharmainfo XXIV/2/2009XXV/3/2010). Entscheidend sind daher Langzeitstudien, die eine positive Wirkung von Testosteron bei niedrigem Testosteronspiegel belegen.

Die publizierten Studien sind gekennzeichnet durch eine meist geringe Zahl von Teilnehmern, kurze Dauer und Widersprüchlichkeit der Daten (32,33). Am besten belegt scheint zu sein, dass Testosteron das Fettgewebe reduziert und den lean body mass index (Magermasse ~ Muskelmasse) erhöht (32). Für Muskelstärke sind die Daten schon wieder diffuser mit mäßiger Besserung der Beinkraft und Griffstärke, aber ohne klaren Nutzen für funktionelle Parameter wie Mobilität und Sturzrisiko (32,34). Die Daten für kognitive Funktion sprechen eher gegen eine positive Wirkung (32,34), für Depression sind die Daten uneinheitlich, wobei Metaanalysen eine positive Tendenz zeigen (35), die Knochendichte steigt zwar etwas im Bereich der Lendenwirbelsäule, aber nicht im Oberschenkelhals an und Daten über Frakturfrequenz liegen nicht vor (32,34,36). Zwei Studien seien kurz besprochen. In der einen (37) erhielten 237 Patienten (totales Testosteron < 13,7 nmol/l) entweder 80 mg Testosteron oder Plazebo. Nach 6 Monaten war das Fettgewebe reduziert, die lean body mass angestiegen. Keine Änderung wurde für kognitive Funktion, Knochendichte, Muskelstärke, Mobilität und Lebensqualität gefunden. In einer rezenten Studie (38) mit gebrechlichen Männern mit niedrigem Testosteronspiegel wurde durch Testosteron zwar ein Parameter für Muskelstärke (untere Extremität) signifikant verbessert, alle anderen 4 Werte für Muskelstärke einschließlich Greifkraft waren nicht signifikant verändert. Kein einziger Wert für 6 physische Funktionstests war signifikant unterschiedlich.

Für den  sexuellen Bereich fand eine rezente größere Studie (39) eine Korrelation zwischen niedrigem Testosteronspiegel (unter 3,2ng/ml) und drei Symptomen: reduzierte Morgenerektion, erektile Dysfunktion und geringe Frequenz von sexuellen Gedanken, wobei Erektionen am Morgen und sexuelle „Träume“ wohl nur einen Surrogatparameter darstellen und wenig über ein zufriedenstellendes Sexualleben aussagen dürften. Wie dem auch sei, was bringt eine Testosterongabe im Vergleich zu Plazebo bei älteren Männern? Auch für diese wichtige Frage sind die Daten widersprüchlich (32,34). In einer Metaanalyse von 17 Studien (n = 8.627: 40) wurden für ältere Männer nur für Libido signifikante Daten gefunden, aber nicht für erektile Funktion und generelle sexuelle Zufriedenheit.

Bezüglich Nebenwirkungen fand eine rezente Metaanalyse (41) von 51 Studien (bis auf 4 Studien alle unter 100 Patienten, 4 unter 20 und nur zwei Studien über ein Jahr mit 128 Patienten und eine mit 108 Patienten über 3 Jahre) signifikante Anstiege für Hämoglobin und Hämatokrit und einen geringen Abfall von HDL. Für Herzinfarkte und Prostatakarzinome war kein Anstieg zu sehen. Wenn man aber bedenkt, dass nur 4 bzw. 5 Herzinfarkte in den Studien beobachtet wurden (für Prostatakarzinom 7 versus 7), und dass nur für ca. 200 Patienten Daten über ein Jahr hinaus vorliegen, dann sagen diese Daten wenig aus. Eine kürzlich publizierte Studie (42) mit 209 Männern zeigte, dass in der Testosterongruppe eine erhöhte Rate kardiovaskulärer Komplikationen auftrat, die zum Studienabbruch führte (23 Fälle in der Testosteron Gruppe versus 5 in der Plazebo Gruppe). Offensichtlich ist die kardiovaskuläre Sicherheit von Testosteron noch nicht ausreichend geklärt und dies gilt auch für das Risiko des Prostatakarzinoms. Es ist bekannt, dass Testosteron ein Wuchsstoff für maligne Prostatazellen ist. Es liegen keine Langzeitstudien vor, die ein erhöhtes Prostatakarzinomrisiko ausschließen, wie dies seit Jahren in vielen Publikationen festgestellt wird (z.B. 32,43).

Risiko/Nutzenbewertung: Für die oben angeführte begrenzte Indikation bei vorliegendem Hypogonadismus insbesondere bei jüngeren Männern ist eine Therapie vertretbar.

Inzwischen betrifft aber die Diskussion eine breite Verwendung bei älteren Männern mit generellen Beschwerden und etwas erniedrigten Testosteronwerten; auch hier dürfte ein Fall von Disease mongering (Pharmainfo XXII/3/2007) vorliegen. So wie vor vielen Jahren den Frauen eingeredet wurde, dass die HRT einen „Jungbrunnen“ darstellt, erfolgt dies heute für Männer, für die ja auch jetzt die Begriffe Wechseljahre oder Klimakterium jetzt populär werden (44). Allerdings fehlt bei Männern ein typisches Symptom wie Wallungen, für das man bei den Frauen zumindest einen klaren therapeutischen Effekt erreichen kann.

Bei älteren Männern mit niederem Testosteronspiegel kann man am ehesten im sexuellen Bereich von positiver Testosteronwirkung sprechen. Demgegenüber steht das nicht geklärte Risiko kardiovaskulärer Komplikationen und das Risiko des Prostatakarzinoms. Derzeit kann bei älteren Männern mit niedrigem Testosteronspiegel und vor allem bei Vorliegen deutlicher sexueller Probleme eine Kurzzeittherapie mit Testosteron vertretbar sein (34). Unverantwortlich wäre es, Testosteron, so wie vor Jahren die HRT, breitgestreut und ohne strenge Indikation einzusetzen, bevor nicht die Frage der Langzeitrisiken geklärt ist. Auch hier muss aus den HRT Todesfällen etwas gelernt werden.

Wachstumshormon

Die medizinische Verwendung dieses Hormons begann sehr negativ. Es wurde aus menschlichen Hypophysen isoliertes Hormon verwendet und dies führte, wenn Infektionen dieser Hypophysen mit Jakob-Creutzfeld Erregern vorlagen, zur Übertragung der tödlichen Erkrankung auf zahlreiche Kinder (siehe Pharmainfo XVII/1/2002).

Bei gentechnologisch hergestelltem Hormon (Genotropin, Genotrop, Humanotrope, Norditropin, Nutropinaq, Ominitrope, Saizen, Zomacton) ist dieses Risiko nicht gegeben.

Auch das Wachstumshormon wurde als anti-aging und doping Hormon angepriesen (siehe 45). Ein ausführlicher Review (46; siehe auch 45) belegte zwar eine geringe Reduktion des Fettgewebes und einen Anstieg der „lean body mass“, sah aber keinen Effekt auf die physische Leistungsfähigkeit, andererseits kam es zu negativen Erscheinungen wie Flüssigkeitsretention, Gliederschmerzen, Karpaltunnelsyndrom und Müdigkeit. Auch dieses Hormon ist kein „Jungbrunnen“ (46) und Langzeitrisiken (z.B. kardiovaskulär und Karzinome: 45) wurden erst jetzt wieder neu diskutiert.

Da eine französische epidemiologische Studie (nicht veröffentlicht) eine erhöhte Mortalität bei Langzeittherapie beobachtete, befasste sich die EMA in London mit dieser Frage in einem Referral (2011). Nach wie vor wird derzeit von der EMA eine positive benefit/risk balance betont, aber auf die Einhaltung der Indikation und der Dosen verwiesen.

Grundsätzlich ist zu sagen: Zwergwuchs ist eine berechtigte Indikation, disease mongering beginnt aber, wenn man ein etwas geringes oder gar nur verzögertes Wachstum zum Manko oder gar zur Krankheit erklärt, und dann durch eine Behandlung Kinder einem unklaren Risiko aussetzt um eine „Idealgröße“ zu erlangen.

Vasopressin

Für Vasopressin wurden in den letzten Jahren zahlreiche Studien veröffentlicht, die die Wirkung dieses Hormons bei verschiedenen Schockformen, Herzstillstand und Blutungen untersuchten (siehe Review: 47).

Aufgrund der antidiuretischen Wirkung kann das spezifische Vasopressin Derivat Desmopressin (Desmopressin Generika, Minirin, Nocutil), allerdings erst wenn andere Maßnahmen keinen Erfolg bringen, zur Behandlung der Enuresis nocturna eingesetzt werden. In seltenen Fällen kam es zur lebensgefährlichen Wasserintoxikation mit Hyponatriämie, die durch Übelkeit, Krampfanfälle und Bewusstlosigkeit gekennzeichnet ist. Diese Nebenwirkung tritt insbesondere auf, wenn die notwendige Restriktion der Wasserzufuhr vor Desmopressin Gabe nicht eingehalten wurde, und war häufiger bei den unverlässlicher zu dosierenden nasalen Sprays (48). Die Indikation Enuresis nocturna wurde daher für diese Sprays aufgehoben (Desmopressin Generika, Minirin und Nocutil zur intranasalen Anwendung). Von einem Off-label use ist dringend abzuraten. Orale Präparate (Desmopressin-Generika, Minirin Tabletten, Nocutil Tabletten) stehen für die Indikation Enuresis nocturna zur Verfügung.

Erythropoetin

Als dieses Hormon gentechnologisch hergestellt werden konnte, war es zum ersten Mal möglich, schwere renale Anämien medikamentös zu behandeln. Auch Tumoranämien, insbesondere, wenn sie durch Chemotherapie aggraviert werden, sprechen an. Unter Therapie kam es zum Anstieg von Hämoglobin, der Bedarf an Bluttransfusionen nahm ab und Anämiesymptome wie Müdigkeit, die die Lebensqualität beeinträchtigen, wurden verringert. Es erfolgte daher besonders auch in Österreich eine sehr intensive Verschreibung (in den USA bis zu 50% aller KrebspatientInnen: 49). Zuerst lagen nur Daten über die Wirkung aus Kurzzeitstudien vor, und obwohl früh bekannt war (50), dass Tumore Erythropoetinrezeptorenbesitzen können und daher das Wachstum möglicherweise durch dieses Hormon gefördert werden könnte, wurden Langzeitstudien bezüglich möglicher Risiken erst sehr spät durchgeführt. Dann kam auch hier die Ernüchterung und die aktuelle Datenlage sei mit zwei Cochrane Reports charakterisiert. Ein Bericht (51) stellt nach einer Analyse von 57 Studien mit TumorpatientInnen (n = 9.353) fest, dass Erythropoetin Behandlung die Zahl der notwendigen Transfusionen reduziert und die Hämoglobinwerte steigert, gleichzeitig (allerdings nur „suggestive evidence“) wird die Lebensqualität verbessert. Auf der negativen Seite kommt es allerdings zu einer deutlichen Steigerung thromboembolischer Komplikationen (HR:, 1,67; 1,35 – 2,06). Eine zweite Analyse (52: 53 Studien, 13.933 PatientInnen – siehe auch 53) von TumorpatientInnen fand sogar, dass unter Erythropoetin die Mortalität um ca. 20% steigt (HR: 1,17; 1,06 – 1,30), für die Subgruppe der PatientInnen mit Chemotherapie war das Risiko geringer (HR: 1,1; 0,48 – 1,24), aber auch hier „konnte ein negativer Effekt nicht ausgeschlossen werden“ (siehe auch 54, für Thrombosen 54a).

Auch bei renalen Anämien musste man feststellen, dass eine zu starke Erhöhung des Hämoglobins, z.B. über 13,5 g/dl versus 11,3 g/dl zu erhöhten Risiken (Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Todesfälle: HR 1,34; 1,03 – 1,74) führt (55).

Mit den ersten Warnungen durch FDA und EMA ist der Absatz von Erythropoetinpräparaten deutlich abgefallen (siehe 56) und die Fachinformationen wurden mit Warnungen und Einschränkungen versehen. Bei Tumorerkrankungen ist Erythropoetin nur bei Chemotherapie-induzierter Anämie zugelassen (mit Einschränkung des Beginns und der Dauer je nach Hämoglobinwerten: siehe auch 57). Die Diskussion ist nicht abgeschlossen, ob nicht auch bei Chemotherapie assoziierten Anämien das Risiko einer erhöhten Mortalität (siehe auch Cochrane Review) ein Problem darstellt. In den USA hat die FDA ein sogenanntes REMS Programm (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) für Erythropoetin Präparate eingeführt, das u.a. eine genaue Risk/Benefit Information für alle PatientInnen verlangt und dies nur in Kliniken, die einn vorgeschriebenes Trainingsprogramm durchlaufen haben (56). Weiters ist laut FDA Erythropoetin nur bei palliativer aber nicht kurativer Chemotherapie vertretbar – also eingeschränkter als die europäische Fachinformation.

Für renale Anämien bei DialysepatientInnen wurde ein niedrigerer Zielbereich für die Hämoglobinwerte festgelegt (unter 12 g/dl; FDA: unter 11 g/dl). Unklar ist noch das Risiko/Nutzenverhältnis bei nephrosklerotischen PatientInnen, die noch keine Dialyse erhalten, da eine Progredienz der Erkrankung durch Erythropoetin nicht sicher ausgeschlossen werden kann (siehe Fachinformation). Laut FDA sollte bei diesen PatientInnen die Indikation sehr streng gestellt werden und bereits bei einem Hämoglobinwert über 10 g/dl unterbrochen werden. Nach einer ökonomischen Analyse sind Bluttransfusionen deutlich günstiger als eine Erythropoetintherapie (58).

Erythropoetin ist bei Anämien zwar wirksam, hat aber auch negative Effekte. Nach einer anfänglich euphorischen und großzügigen Verabreichung von Erythropoetin dürfte heute sein endgültiger Platz in der Therapie von Anämien noch nicht definiert sein.

Bei PatientInnen mit Herzinfarkt führt eine Gabe von Erythropoetin nicht zu einer Reduktion der Infarktgröße, erhöht aber kardiovaskuläre Komplikationen (59), bei Schlaganfall-PatientInnen reduzierte Erythropoetin neurologische Defizite (60), in einer anderen Studie (61) veränderte es allerdings verschiedene klinische Parameter (z.B. Barthel Index) nicht, und erhöhte sogar die Mortalität auf nahezu das Doppelte (60), derzeit sind die Daten offensichtlich widersprüchlich (62).

Zusammenfassung

1. Die Entwicklung der Hormontherapie in den letzten Jahrzehnten ist kein Ruhmesblatt für die Verlässlichkeit der Risiko/Nutzenbewertung von Arzneimitteln.
2. Hormone können zwar lebensrettend sein und wichtigen Nutzen bringen, die Nebenwirkungen von Hormonen wurden aber bis in die jetzige Zeit unterschätzt, vielleicht weil es sich um körpereigene Stoffe handelt und der Unterschied zwischen physiologischen und pharmakologischen Dosen nicht genügend beachtet wurde.
3. Basierend auf Kurzzeitdaten für positive Effekte wurde zu wenig auf Langzeitstudien bezüglich Sicherheit Wert gelegt. Langzeitstudien wurden oft spät, bzw. zu spät durchgeführt. Es ist zu hoffen, dass die Zulassungsbehörden dies auch für andere Substanzen in Zukunft besser planen.
4. Mehrere Hormone wurden als „Jungbrunnen“ angepriesen um Probleme des Älterwerdens zu bekämpfen. Dies gelingt aber weder durch literarische Feststellungen (Arno Geiger: „Das Alter gibt nichts zurück, es ist eine Rutschbahn“; Martin Walser: „Altwerden ist eine Gemeinheit“ oder Phillip Roth: „a massacre“) noch durch pharmakologische „Jungbrunnen“, die es nicht gibt. Die Medizin kann Krankheiten, die im Alter verstärkt auftreten, verhindern und Beschwerden lindern, für die zentralen Probleme des Alterns müssen andere Maßnahmen (z.B. psychische und physische Aktivität) helfen.
5. Hinter vielen Fehlentwicklungen bei der Hormontherapie stehen ohne Zweifel „Marketing Interessen“. Wir können uns nur einem Wort des Präsidenten des Österreichischen Hausärzteverbandes (HTA Newsletter 92, November 2010) anschließen: „Mehr Mut fordere ich von mir und anderen Kollegen, sich nicht vor den Marketingwagen spannen zu lassen“. Dies gilt auch für uns, denn auch für die Pharmainformation ist es nicht immer leicht, subtile Marketing Einflüsse z.B. auch in Publikationen  zu erkennen.

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(56) J Nat Canc Inst 102,592,2010
(57) J Clin Onc 28,4996,2010
(58) Cancer 116,3224,2010
(59) JAMA 305,1863,2011
(60) Crit Care 15,R40,2011
(61) Stroke 40,e 647,2009
(62) Crit Care 15,129,2011

 

Febuxostat (Adenuric)

Febuxostat (Adenuric) wurde im Jahr 2008 über das zentrale Zulassungsverfahren bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA = European Medicines Agency) zugelassen (siehe EPAR, 1) zur Behandlung der chronischen Hyperurikämie bei Erkrankungen, die bereits zu Uratablagerungen geführt haben (einschließlich eines aus der Krankengeschichte bekannten oder aktuell vorliegenden Gichtknotens und/oder einer Gichtarthritis). Adenuric wird als Filmtabletten zu 80 mg und 120 mg hergestellt.

Der Wirkmechanismus von Febuxostat beruht ähnlich wie bei Allopurinol (Allopurinol Generika, Allostad, Gichtex, Purinol, Urosin, Zyloric) auf einer Hemmung der Xanthinoxidase. Im Unterschied zu Allopurinol ist Febuxostat aber kein Purin-Analoges, sondern ein 2-Aryl-Thiazol-Derivat, das nach Bindung an die Xanthinoxidase die Enzymaktivität durch Blockade der eigentlichen Substratbindung hemmt.

Pharmakodynamisch bewirkt Febuxostat eine Dosis-abhängige Verminderung der Harnsäurespiegel in Serum und Urin sowie der täglichen Harnsäureausscheidung, und einen Anstieg der Xanthin-Konzentration in Serum und Urin mit gesteigerter täglicher Xanthinausscheidung im Urin. Für Hypoxanthin bleiben die Serumspiegel unverändert, die Konzentration und tägliche Ausscheidung im Urin nehmen zu.

In den beiden doppelblinden Phase III Studien in PatientInnen mit Hyperurikämie und Gicht wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Febuxostat über 28 Wochen (APEX-Studie; 1,2) bzw. 52 Wochen (FACT-Studie: 1,3) untersucht. Der Anteil an Frauen in beiden Studien war sehr gering (6% in APEX, 4% in FACT). In beiden Studien wurde als primärer Endpunkt der Anteil an PatientInnen mit einem Serum-Harnsäurespiegel <6mg/dL während der letzten 3 monatlichen Messungen bestimmt.

In der fünf-armigen APEX-Studie (Febuxostat 80mg, 120mg, 240mg, Allopurinol 300mg und Placebo) wurde in allen Behandlungsgruppen ein statistisch signifikanter Unterschied im primären Endpunkt vs. Placebo gefunden (48%, 65%, 69%, 22% vs. 0%), aber auch der Vergleich von 80 und 120mg Febuxostat vs. Allopurinol 300mg (48% und 65% vs. 22%) ergab einen statistisch signifikanten Unterschied. Außerdem war für die Reduktion der Harnsäurespiegel in allen aktiven Behandlungsgruppen eine deutliche Korrelation zu den Ausgangswerten zu beobachten; bei Ausgangswerten <9mg/dL oder von 9-10mg/dL waren die Effekte größer als bei Ausgangswerten >10mg/dL.

Die aktiv-kontrollierte FACT-Studie (Febuxostat 80 und 120mg, Allopurinol 300mg), konnte über einen Beobachtungszeitraum von 1 Jahr die Ergebnisse der APEX-Studie in praktisch allen Parametern bestätigen. Zusätzlich waren die Ergebnisse einer Senkung der Harnsäurespiegel <6mg/dL schon nach 2 Wochen in sehr ähnlichem Ausmaß wie zu Studienendevorhanden. In dieser Studie wurde außerdem eine vorübergehende, deutliche Zunahme an akuten Gichtanfällen nach Absetzen der obligatorischen 8-wöchigen Prophylaxe verzeichnet (in Woche 8-16 bei 48%, 53% und 43% der PatientInnen unter Febuxostat 80mg bzw. 120mg bzw. Allopurinol 300mg). Gegen Ende der Studie, also nach 49-52 Wochen, normalisierten sich diese Werte auf 8%, 6% und 11% mit Febuxostat 80mg, 120mg und Allopurinol 300mg und lagen damit wieder in ungefähr beim Ausgangswert vor Studienbeginn.

Kritisch anzumerken ist auch, dass die Überlegenheit von Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol nur gegenüber einer fixen Dosierung von 300mg Allopurinol täglich gezeigt wurde, während letzteres im Normalgebrauch bei Nicht-Ansprechen bis zu einer Tagesmaximaldosis von 800mg auftitriert werden kann (4). Eine stärkere Wirkung von Febuxostat gegenüber einer optimalen Dosierung von Allopurinol ist daher nicht sicher gestellt.

Eine zusätzliche Erkenntnis in beiden Studien war, dass die 8-wöchige obligatorische Gichtanfallsprophylaxe offenbar zu kurz griff, da es im anschließenden Zeitraum von weiteren 4 bis 8 Wochen, in dem eine Prophylaxe nur nach Ermessen der behandelnden StudienärztInnen erfolgte, zu einer vorübergehenden Häufung akuter Gichtattacken kam. Daher wird in der Fachinformation eine mindestens 6 Monate dauernde Prophylaxe empfohlen.

Bezüglich der Sicherheit von Febuxostat waren in den Phase III Studien als häufigste Nebenwirkungen Durchfälle, Kopfschmerzen, Schwindel, erhöhte Leberwerte, Gelenkschmerzen, Dyspepsie und Verstopfung zu beobachten. Eine Zwischenauswertung der Sicherheitsdaten in den Langzeitstudien ergab neben erhöhten Leberfunktionsparametern eine Häufung von Kreatinin- und Harnstoffanstiegen und Nierensteine.

Besonders erwähnenswert ist die Beobachtung einer im Vergleich zu Allopurinol erhöhten Inzidenz von kardiovaskulären Nebenwirkungen durch Febuxostat, die sowohl in den Zulassungsstudien als auch in Zwischenauswertungen der Langzeitstudien zu sehen war. Diese Ereignisse, zusammengefasst in Form von kardiovaskulären Todesfällen, nicht-tödlichen Myokardinfarkten, nicht-tödlichen Schlaganfällen und nicht-tödlichen Herzstillständen, waren in den Febuxostatgruppen numerisch in etwa 4-fach erhöht gegenüber den Allopurinolgruppen. Statistisch waren die Unterschiede nicht signifikant. Trotzdem gab diese unklare Situation betreffend kardiovaskulärer Ereignisse Anlaß zu einem spezifischenWarnhinweis in der Fachinformation und auch zu einer post-marketing Verpflichtung der Firma zur Durchführung einer weiteren vergleichenden Studie, um über 3 Jahre hinweg speziell das kardiovaskuläre Risikoprofil von Febuxostat mit Allopurinol zu vergleichen.

Warnhinweise in der Fachinformation wurden auch bezüglich einer möglichen Erhöhung der Leberwerte und von Schilddrüsenfunktionsstörungen (erhöhte TSH-Spiegel im Blut als Hinweis auf eine subklinische Hypothyreose) aufgenommen. Hautausschläge inklusive Überempfindlichkeitsreaktionen traten durch Febuxostat in etwa gleich häufig auf wie bei Allopurinol.

Zusammenfassung:

Febuxostat ist wirksam zur initialen und dauerhaften Senkung der Harnsäurespiegel bei PatientInnen, die bereits an einer chronischen Hyperurikämie mit Harnsäureablagerungen in Form von Tophi und/oder einer Gichtarthritis leiden. Eine im Vergleich zu Allopurinol stärkere Wirksamkeit ist nicht erwiesen. Bei Behandlungsbeginn führt Febuxostat häufiger als Allopurinol zu Gichtanfällen. Betreffend Hautausschläge und Hypersensitivitätsreaktionen scheint Febuxostat vergleichbar mit Allopurinol zu sein, ob es wie Allopurinol zu den seltenen aber lebensgefährlichen Hauterscheinungen führen kann, ist derzeit noch nicht feststellbar.  Allupurinol ist in Europa der Hauptverursacher von Stevens-Johnson und Lyell Syndrom (5). Bezüglich kardiovaskulärer Nebenwirkungen ist die Situation im Augenblick unklar. In den Zulassungsstudien wurde eine erhöhte Inzidenz durch Febuxostat beobachtet, bei Zusammenfassung aller Studien plus der vorliegenden Langzeitdaten erscheint ein höheres kardiovaskuläres Risiko nicht sicher gestellt. Dies wird erst nach Vorliegen zusätzlicher Studiendaten abschließend beurteilbar sein, auf alle Fälle sind jedoch Warnhinweise für PatientInnen mit ischämischer Herzkrankheit oder dekompensierter Herzinsuffizienz zu beachten.

Derzeit ist Febuxostat, da es keine wesentlichen Vorteile gegenüber Allopurinol bietet, nur als Mittel 2. Wahl zu betrachten (6).

Literatur:
(1) EPAR, EMA London
(2) Arthritis Rheum 52,916,2005
(3 )Arthritis Rheum 59,1540,2008
(4 )NEJM 353,2450,2005
(5) Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition, 2005
(6) DAZ 149,4052,2009

 

Pioglitazon (Actos):

Wir haben Glitazone aufgrund ihrer Nebenwirkungen insbesondere Herzinsuffizienz und Frakturen bei Frauen (ein zusätzlicher Fall pro 100 Frauenjahre) und „wegen des noch nicht völlig ausgeschlossenen Karzinomrisikos“ kritisch bewertet (Pharmainfo XXII/4/2007). Rosiglitazon (Avandia) wurde dann wegen eines erhöhten Risikos für Myokardinfarkte (Pharmainfo XXV/4/2010) vom Markt genommen. Jetzt wurde festgestellt, dass Pioglitazon zu einem „small risk“ für Blasenkarzinom führt (siehe Pressemitteilung EMA vom 21. Juli 2011).

Da es, wie wir mehrfach betont haben, aufgrund der Gesetzeslage schwierig ist, Präparate vom Markt zu nehmen, werden von der Zulassungsbehörde (EMA 21. Juli 2011) statt dieser Maßnahme den verschreibenden Ärzten/Ärztinnen „Auflagen“ gemacht: z.B. sollte Pioglitazon nur länger verschrieben werden, wenn es wirkt (sollte man eigentlich immer tun), bei älteren PatientInnen (wohl die Mehrheit der Diabetes PatientInnen) ist besondere Vorsicht angebracht: Aufklärung des Patienten/der Patientin über Karzinomrisiko (cave besonders Rauchen), Therapie mit niedrigen Dosen.

Die Zulassungsbehörde stellte auch fest: „there are some patients who cannot be adequately treated by other treatments and who will benefit from Pioglitazone“. Bis man allerdings diese kleine Gruppe findet, müsste man viele PatientInnen einem Risiko aussetzen. Es ist daher in der Praxis einfacher und pharmakologisch korrekter, Pioglitazon nicht mehr zu verschreiben, insbesondere da es ausreichend Alternativen gibt.

Beclapermin (Regranex)

Im Jahre 2000 (Pharmainfo XV/3), stellten wir zur europäischen Zulassung dieser Substanz fest: „…bringt daher bei der Therapie des diabetischen Ulcus cruris nur sehr limitierten Erfolg, es muss sich erst zeigen, ob weitere Studien diese Daten bestätigen.“ Auch weitere Studien zeigten aber nur einen marginalen Effekt, dafür gab es Hinweise auf ein erhöhtes Karzinomrisiko. Dies führte zu Auflagen für weitere Studien von Seiten der EMA in London. Die Firma hat nun wohl klugerweise das Präparat vom Markt genommen.

 

Pergolid (Permax)

Dieses Ergotalkaloidderivat zur Behandlung von Parkinson „sollte wegen des Risikos einer Herzklappen- und Pleuralfibrose nicht mehr verwendet werden“ (Pharmainfo XXIV/1/2009). Nachdem es schon seit längerem in vielen Ländern vom Markt genommen wurde, erfolgte nun endlich diese Maßnahme auch in Österreich.

 

 

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 3. Oktober 2011

Kontakt:

em.Univ.Prof.Dr.
Hans Winkler 

Tel.: +43 (0)512/9003-71200
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