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Leukotrienantagonisten bei Asthma bronchiale: Montelukast (Singulair)

Leukotriene sind Produkte des 5-Lipoxygenase-Syntheseweges im Arachidonsäure-Stoffwechsel. Aus Arachidonsäure entsteht durch die katalytische Wirkung der 5-Lipoxygenase das instabile Leukotrien A4 und daraus durch die Wirkung der Leukotrien-C4-Synthase die Cysteinyl-Leukotrien-Reihe C4, D4 und E4. Diese Substanzen werden beim Asthma bronchiale von Mastzellen, eosinophilen Granulozyten und Alveolarmakrophagen vermehrt freigesetzt. Ihre biologische Wirkung entfalten sie durch Bindung an den Cysteinyl-Leukotrien-1-Rezeptor an glatten Muskelzellen und Gefäßendothelien: es kommt zu einer Kontraktion der glatten Bronchialmuskulatur, zu einer Zunahme der Gefäßpermeabilität und einer vermehrten Auswanderung eosinophiler Granulozyten ins Gewebe. Leukotriene sind sowohl an der allergischen Früh- als auch an der Spätreaktion beteiligt.

Eine pharmakologische Unterdrückung der Leukotrienwirkungen kann einerseits durch Hemmung der 5-Lipoxygenase erfolgen, andererseits durch kompetitiven Antagonismus am Cysteinyl-Leukotrien-1-Rezeptor. Der 5-Lipoxygenase-Inhibitor Zileuton ist nur in den USA registriert. Der Cysteinyl-Leukotrien-1-Rezeptor-Antagonist Montelukast (Singulair) ist in ganz Europa zugelassen, ein zweiter (Zafirlukast: Accolate) nur in einigen Ländern Europas.

Leukotrienantagonisten können bei Asthmapatienten die Lungenfunktion (beurteilt am FEV1-Wert) verbessern, den Bedarf an zusätzlich eingenommenen kurzwirksamen ß2-Sympathomimetika herabsetzen und die Häufigkeit akuter Exazerbationen verringern (1). Der bronchodilatatorische Effekt tritt bereits nach ein bis drei Stunden ein und ist additiv zur Wirkung von ß2-Sympathomimetika. Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptor-1-Antagonisten reduzieren auch die Entzündung der Bronchialschleimhaut (2). Beim allergischen Asthma hemmen sie - im Gegensatz zu den inhalativen Corticosteroiden (ICS) - nicht nur die Spät- sondern auch die Frühreaktion (3).

 

Montelukast als Zusatztherapie:

Montelukast (Singulair) ist als Zusatztherapie bei mildem bis mittelgradigem Asthma bronchiale zugelassen, wenn eine Basistherapie mit ICS zusammen mit kurzwirksamen ß2-Sympathomimetika als Bedarfsmedikation nicht ausreicht. In diesen Fällen kann durch Zugabe von Leukotrienantagonisten eine weitere Verbesserung der Lungenfunktion erreicht werden (4). Die Zugabe von Zafirlukast führt zu besseren funktionellen Ergebnissen als eine Verdopplung der ICS-Dosis (5). Die Zugabe von Montelukast erlaubt eine Reduktion der ICS-Dosis bei gleichbleibend guter Asthmaeinstellung (6). Unklar ist noch, ob die Kombination ICS / Leukotrienantagonisten der Kombination ICS / langwirksame ß2-Sympathomimetika (Salmeterol: Serevent ; Formoterol: Foradil, Oxis) vergleichbar ist. Eine erste Studie (6a) fand eine bessere Asthmakontrolle für die Sympathomimetika-Kombination. Dies wird endgültig aber erst durch vergleichende Langzeitstudien geklärt werden. Der Versuchung, bei jeder Asthma-Neueinstellung sofort Leukotrienantagonisten den ICS zuzugeben, um eine rasche Symptomfreiheit zu erreichen, sollte man widerstehen, um nicht auch in jenen Fällen gleich eine Doppeltherapie zu verabreichen, in denen eine ICS-Therapie allein ausreichen würde.

 

Montelukast als Monotherapie:

Montelukast ist als Monotherapie nur für die Prophylaxe des Anstrengungsasthma zugelassen. Beim anstrengungsinduzierten Asthma kann Montelukast die maximale Bronchokonstriktion um fast 50% hemmen (7) und die Zeit bis zur Normalisierung der Lungenfunktion nach der Belastung verkürzen. Im Vergleich zu Salmeterol (Serevent) erwies sich Montelukast als besser wirksam und zeigte - im Gegensatz zu Salmeterol - keine Toleranzentwicklung (8,9). In einer kleinen Studie an 18 jugendlichen Patienten war Zafirlukast gleich gut wirksam wie Dinatriumcromoglycinat (Cromal, Cromoglin, Intal, Pulmosin) (10). Bei Patienten/innen, die eine kontinuierliche Prophylaxe gegen anstrengungs-induzierte Asthmabeschwerden brauchen, scheint eine Dauertherapie mit Leukotrienantagonisten das Mittel der Wahl zu sein. Wenn ausschließlich anstrengungsinduzierte Beschwerden nur selten auftreten, empfiehlt sich weiterhin eine akute Prophylaxe nach Bedarf mit kurzwirksamen ß2-Sympathomimetika und/oder Dinatriumcromoglycinat jeweils vor der Anstrengung.

Eine Monotherapie beim milden Asthma ist hingegen noch strittig (11), insbesondere, ob Leukotrienantagonisten beim milden persistierenden Asthma als alleinige Basistherapie (also als Ersatz von ICS) verwendet werden können. Da aber Leukotrienantagonisten in ihrer Wirkung auf die Lungenfunktion (12) und die bronchiale Hyperreagibilität (13) den ICS unterlegen sind, muss bezweifelt werden, dass sie die Asthmaerkrankung längerfristig gleich gut kontrollieren können. Schließlich ist zu bedenken, dass nur 50-60% der Asthmatiker auf Leukotrienantagonisten, aber 70% auf ICS ansprechen. Die Entscheidung dieser Frage kann nur durch eine vergleichende Langzeitstudie (über ein Jahr) von Leukotrienantagonisten versus ICS erfolgen. Wenn der Antagonist zumindest gleich gut die Verschlechterung des Krankheitsbildes, also die chronischen Folgen der Entzündung mit bronchialer Hyperreagibilität, verhindert, könnten diese Substanzen auch als primäre Monotherapie eingesetzt werden. Dieses Argument wird durch eine kürzlich erschienene Studie (13a) noch verstärkt. Eine Analyse in Kanada zeigte, dass Behandlung mit niederdosierten ICS zu einer Reduktion der Asthma-bedingten Todesfälle führt. Auch dies müsste für eine neue Monotherapie, also z.B. mit Montelukast, gezeigt werden. Daher ist es derzeit höchstens vertretbar, bei bestehender Kontraindikation gegen ICS (z.B. floride Tuberkulose) oder bei klarer (!) Unmöglichkeit der Verabreichung einer inhalativen Therapie Montelukast als primäre Monotherapie zu verwenden.

Als eine mögliche Indikation für eine Monotherapie mit Leukotrienantagonisten zeichnet sich das kindliche Asthma ab. Leukotrienantagonisten zeigen in ihrem Wirkungsspektrum mehrere Parallelen zu Dinatriumcromoglycinat (14), das im Kindesalter oft als Basistherapie eingesetzt wird. Zudem ist bei Kindern die Anwendung inhalativer Therapieformen oft schwierig, da ein gewisses Maß an Mitarbeit immer erforderlich ist. Aber auch hier ist zu bedenken, dass bei Fehlen von vergleichenden Langzeitstudien die ICS die verlässlichste Dauertherapie darstellen. Was wir für Dinatriumcromoglycinat (Cromal, Cromoglin, Intal, Pulmosin) und Nedocromil (Tilade) festgestellt haben (siehe Pharmainfo XI/2/1996), gilt auch für Montelukast: Bei Verwendung dieser Substanz ist eine sorgfältige Überwachung der Therapie in Hinblick darauf wichtig, ob es zu einer Verschlechterung der Symptome kommt. In diesem Falle sind ICS vorzuziehen.

Patienten mit Asthma bronchiale im Rahmen einer Acetylsalizylsäure-Intoleranz zeigen eine erhöhte Aktivität der Leukotrien-C4-Synthase in eosinophilen Granulozyten und Mastzellen. Leukotrienantagonisten vermögen die zum Teil schweren bronchospastischen Reaktionen auf Acetylsalicylsäure bei diesen Patienten zu verhindern (15). Leukotrienantagonisten dürften sich demnach besonders für die Behandlung dieser Manifestationsform des Asthma eignen. Unklar ist, ob eine Monotherapie ausreicht, oder ob eine Kombination mit ICS erforderlich ist.

Das Nebenwirkungsprofil umfasst Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden und passagere Erhöhungen der Serumtransaminasen (besonders bei höheren Dosen), wobei sich die Häufigkeit all dieser Symptome nicht wesentlich von der bei Placebogabe unterscheidet. Die Befürchtung, die Gabe von Leukotrienantagonisten könnte mit einer erhöhten Inzidenz des Churg-Strauss-Syndroms (allergische Angiitis und Granulomatose) vergesellschaftet sein, hat sich in einer größeren epidemiologischen Studie (16) nicht bestätigt.

 

Zusammenfassung:

Leukotrienantagonisten sind das erste "neue" Therapieprinzip des Asthma bronchiale seit mehr als 20 Jahren. Die bisherigen klinischen Datenrechtfertigen den Einsatz als Monotherapie beim rein anstrengungsinduzierten Asthma. Günstige Wirkungen sind in einer Kombinationstherapie mit ICS gezeigt worden, ebenso in der Behandlung des Aspirin-induzierten Asthma. Einen Ersatz für ICS in der Basistherapie des Asthma bronchiale beim Erwachsenen stellen die Leukotrienantagonisten nach dem derzeitigen Wissensstand jedoch nicht dar.

Literatur:
(1) NEJM 340,197,1999
(2) Eur Respir J 14,12,1999
(3) J Allergy Clin Immunol 90,193,1992
(4) Am J Respir Crit Care Med 160,1862,1999
(5) J Allergy Clin Immunol 101,S333,1998
(6) BMJ 319,8,1999
(6a) J Allergy Clin Immunol 103,1075,1999
(7) NEJM 1998;339:147
(9) NEJM 339,141,1998
(10) J Paediatr 133,424,1998
(11) Am J Respir Crit Care Med 158,1697,1998
(12) Ann Int Med 130,487,1999
(13) J Allergy Clin Immunol 97,25,1996
(13a) NEJM 343,332,2000
(14) J Allergy Clin Immunol 95,A990,1995
(15) Am Rev Respir Dis 148,1447,1993
(16) Am J Respir Crit Care Med 161,A195,2000

 

ß-Blocker und Herzinsuffizienz

In der Pharmainfo XIII/1/1998 hatten wir festgestellt, daß ß-Blocker bei der Reinfarktprophylaxe eine Standardtherapie darstellten, dass aber nur weniger als die Hälfte der Patienten/innen, die diese indizierte Therapie erhalten könnten, diese auch tatsächlich bekommen. Wiederholt sich nun dieser Fehler bei der neuen, überraschenden Indikation der Betablocker bei der Herzinsuffizienz? Überraschend deshalb, weil Herzinsuffizienz früher eine Kontraindikation für diese Medikamente war. Tatsächlich sind bei der Markt-Einführung der Betablocker anfangs Patienten mit Herzinsuffizienz und einem Behandlungsbeginn mit hochdosierten Betablockern verstorben, weil das Herz dieser Patienten/innen auf den Antrieb durch den Sympathicus angewiesen war.

Die neurohumorale Überaktivierung insbesondere des Sympathikus und des Renin-Angiotensin-Systems im Rahmen der Herzinsuffizienz führt zu einem Anstieg der Vorlast des Herzens durch Flüssigkeitsvermehrung und Venenkonstriktion und andererseits zu einer Erhöhung der Nachlast durch einen Anstieg des Gefäßwiderstandes. Akut sind diese Maßnahmen zur Stützung des Kreislaufs gedacht, langfristig sind diese Reaktionen für das Herz aber negativ zu bewerten (1). Eine einschleichende Therapie der Betablocker erreicht aber, dass die neurohumorale Überaktivierung (2) langsam ausgeschalten wird und damit letztlich ein positiver Effekt erzielt werden kann.

Die ersten, verläßlichen Daten für den Nutzen von Betablockern bei Herzinsuffizienz wurden in zwei Studien für Carvedilol (Dilatrend), das sowohl ß- als auch α1-blockierende Eigenschaften aufweist, erhalten (3,4). Eine Metaanalyse dieser Studien und mehrerer kleiner Studien bestätigte bereits den positiven Effekt der Beta Blockade (5). Kürzlich erschienen nun zwei große Studien für Metoprolol CR (controlled release: das verwendete Präparat war Seloken retard. Weitere Präparate: Beloc Duriles, Lopresor retard, Metoprolol Stada retard, Metoprolol Genericon retard: 6) und auch für Bisoprolol (Concor:7), beides selektive ß1-Blocker. Gemeinsam ist diesen beiden Studien und der größeren der beiden Carvedilol-Studien (3): Es wurden große Patientenzahlen untersucht (bis zu 2000 pro Gruppe), die Patienten erhielten als Basistherapie Diuretica und ACE-Hemmer, der Großteil war im Stadium III der New York Heart Association Klassifizierung, deutlich weniger waren im schwersten Stadium IV.

In allen drei Studien wurde eine deutliche Reduktion der Gesamttodesfälle (Carvedilol: -59%, Bisoprolol: -34%, Metoprolol: -32%) in der Betablocker-Gruppe (insbesondere auch plötzlicher Todesfälle), und eine deutliche Reduktion der Spitalsaufenthalte gefunden. Nur in der Bisoprolol Studie war eine ausreichende Zahl von Patienten (n=221) in der Stadium IV-Gruppe, wobei für diese Subgruppe die Mortalitätssenkung gleich hoch wie für Patienten/innen im Stadium III war. Laut einem Firmenbericht (8) sollen auch in der neuesten Carvedilol-Studie ("Copernicus") die positiven Resultate für Carvedilol auch bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz zu beobachten sein und zur vorzeitigen Studienbeendigung geführt haben.

Auf jeden Fall sollten Patienten mit Herzinsuffizienz (Auswurffraktion <40%) heute zusätzlich zur Basistherapie (ACE-Hemmer und Diuretica) Betablocker in einer einschleichenden Dosierung erhalten, wenn keine Kontraindikation wie z.B. eine obstruktive Lungenerkrankung vorliegt (1,9). Da am Beginn der Therapie eine Verschlechterung des Zustandes eintreten kann, ist diese anfangs entsprechend vorsichtig und mit Überwachung durchzuführen (im Stadium IV wohl nur stationär durchführbar: 1).

Derzeit kann noch nicht abschließend beurteilt werden, ob ß1 Blocker wie Metoprolol und Bisoprolol gegenüber nicht selektiven Blockern Vorteile haben. Inwieweit eine zusätzliche alpha-blockierende Wirkung, wie sie Carvedilol besitzt, einen Vorteil hat, ist ebenfalls weder auszuschließen noch zu behaupten, sodass derzeit zwischen den 3 am besten untersuchten Substanzen noch kein sicheres Auswahlkriterium besteht. Eine Zulassung für Behandlung der Herzinsuffizienz haben in Österreich derzeit Carvedilol (Dilatrend), Bisoprolol (Cardiocor, Concor Cor) und Metoprolol (Seloken retard).

Der Anteil von Patienten/innen mit einer linksventrikulären systolischen Dysfunktion, bei denen eine ß-Rezeptorblockende Therapie indiziert ist, liegt bei 80% aller Patienten. In Deutschland erhielten aber bisher nur 10% mit Dysfunktion diese Therapie. In der Pharmainfo fordern wir öfter kritisch auf, von riskanten und/oder wenig belegten Therapien Abstand zu nehmen. Bei der Reinfarktprophylaxe (siehe oben) und bei der Therapie der Herzinsuffizienz verpflichtet aber eine kritische Wertung der vorliegenden Daten zu einem vermehrten Einsatz der Therapie mit Beta-Blockern.

Literatur:
(1) DMW 124,48,1999
(2) Deut.Med.Wschr.124,48,1999
(3) NEJM 334,1349,1996
(4) Lancet 349,375,1997
(5) Circulation 98,1184,1998
(6) JAMA 283,1295,2000
(7) Lancet 353,9,1999
(8) DAZ 45,1441,2000
(9) JAMA 283,1335,2000

 

Raloxifen (Evista)

Für die Prophylaxe und Therapie der postmenopausalen Osteoporose gewinnen neben den klassischen Östrogenen auch die sogenannten "selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren" (SERM) an Bedeutung. Raloxifen ist die erste Substanz, die zu der Gruppe der SERMs gehört und für diese Indikation in Österreich zugelassen wurde. In der Pharmainfo XIV/1/1999 haben wir uns bereits kritisch mit dieser Substanz auseinandergesetzt. Aufgrund inzwischen publizierter Ergebnisse scheint eine neuerliche Evaluierung von Raloxifen notwendig.

In die sogenannte MORE-Studie (Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation) wurden insgesamt fast 8.000 postmenopausale Frauen inkludiert und randomisiert mit Placebo oder Raloxifen in zwei unterschiedlichen Dosierungen für 36 Monate behandelt (1). Alle Frauen wurden mit Kalzium und Vitamin D zusätzlich substituiert. Die Behandlung mit Raloxifen führt zu einer Reduktion der Wirbelfrakturen auf die Hälfte. Extravertebrale Knochenbrüche wurden durch Raloxifen nicht reduziert, obwohl an der Wirbelsäule und auch am Oberschenkelhals eine signifikante Zunahme der Knochendichte um mehr als 2% auftrat. Die Verminderung des Frakturrisikos unter Raloxifen betraf sowohl Frauen mit als auch solche ohne präexistente Knochenbrüche. Die SERM-Behandlung verminderte den Anteil an Frauen mit Bluthochdruck um etwa 2% und jene mit Hypercholesterinämie um 3%. Besonders hervorgehoben werden muss die drastische Reduktion des Mammakarzinoms in der Studiengruppe. Frauen, die mit Raloxifen behandelt wurden, hatten ein um 76% geringeres Risiko für ein Mammakarzinom, wobei dies vor allem hormonrezeptor-positive Karzinome betraf. In der MORE-Studie wurden 90% der östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinome verhindert, während für die hormonrezeptor-negativen in der Studien- und Placebogruppe eine ähnliche Inzidenz beobachtet wurde. Die Ergebnisse der MORE-Studie wurden mit denen anderer placebo-kontrollierter Raloxifen-Untersuchungen gepoolt, insgesamt wurden über 10.000 Frauen im Schnitt 3 Jahre nachkontrolliert. Diese Meta-Analyse zeigte eine 54%-ige Reduktion der Mammakarzinom-Inzidenz (2). Es muss jedoch angemerkt werden, dass es sich bei diesen Ergebnissen um Nebenbefunde der Studie handelt deren Erfassung nicht primäres Studienziel war. Aus diesem Grund sind weitere randomisierte Untersuchungen (derzeit laufend) notwendig, um sicherzustellen, dass bezüglich der bekannten Risikofaktoren eine ausgewogene Verteilung zwischen der Placebo- und Raloxifen-Gruppe besteht. Weiters ist auch abzuklären, ob es durch Raloxifen zu einer echten Reduktion des Auftretens von Tumoren oder lediglich zu einer Wachstumsreduktion und damit hinausgezögerter Diagnose kommt.

Hitzewallungen, Wadenkrämpfe und periphere Ödeme waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Raloxifen-Therapie. Ähnlich wie Tamoxifen oder Hormonersatztherapien steigert Raloxifen das Risiko für venöse Thrombosen um das Zwei- bis Dreifache.

Sowohl Östrogene als auch das Antiöstrogen Tamoxifen stimulieren das Endometrium und steigern dadurch die Rate an Endometriumkarzinomen. Es scheint, dass der SERM Raloxifen eine geringere östrogene Wirkung auf das Endometrium ausübt. Zwei placebo-kontrollierte Untersuchungen an insgesamt 831 postmenopausalen Frauen kamen zum Ergebnis, dass sowohl die Schleimhautdicke als auch die Rate an vaginalen Blutungen durch eine Behandlung mit Raloxifen nicht signifikant zunimmt. (3, 4). Weiters hat Raloxifen in einer placebokontrollierten Studie keine Endometrium-Hyperplasien ausgelöst und im Gegensatz zur reinen Östrogensubstitution auch keine gesteigerte Proliferation verursacht (5). Somit dürfte für das Raloxifen, im Gegensatz zum Tamoxifen (siehe Pharmainfo XI/2/1996), keine Steigerung der Endometriumkarzinominzidenz zu erwarten sein.

Aus den derzeit vorliegenden Ergebnissen kann man zusammenfassend für Raloxifen folgende Schlüsse ziehen:

  1. Raloxifen ist ein wirksames Mittel zur Verhinderung der Osteoporose und daher besonders Frauen zu empfehlen, die nicht an Wechselbeschwerden leiden und Östrogene ablehnen.
  2. Raloxifen kann ausschließlich bei postmenopausalen Frauen angewendet werden, für die Prämenopause liegen keine Daten vor.
  3. Präliminäre klinische Daten weisen darauf hin, dass eine Raloxifen-Therapie das Brustkrebsrisiko reduziert und das Endometriumkarzinomrisiko nicht erhöht. Die absolute Anzahl der Mammakarzinome, die während des Untersuchungs-zeitraumes aufgetreten sind, ist jedoch relativ gering, sodass eine definitive Beurteilung derzeit nicht erfolgen kann.
  4. Raloxifen hat trotz der klaren antiöstrogenen Wirksamkeit keinen Platz in der Behandlung des etablierten Mammakarzinoms.

 

Literatur:
(1) JAMA 282, 637, 1999 (2) Breast Cancer Res Treat 50, 227, 1998
(3) Obstet Gynecol 93, 558, 1999
(4) Menopause 5, 277, 1998
(5) Obstet Gynecol 95, 95, 2000

 

Zur medikamentösen Behandlung von Ulcera cruris

In  der Pharmainfo XII/2/1997 haben wir über die medikamentöse Behandlung peripherer Durchblutungsstörungen und der dadurch bedingten Ulcera cruris berichtet. Außer für das Prostaglandinanalog Iloprost (Ilomedin) konnten wir für kein Medikament über das Vorliegen ausreichend gesicherter Daten zur therapeutischen Effizienz berichten.

 

 

Negative Studie für Pentoxifyllin

Eines der damals diskutierten Präparate mit zu wenig gesicherter Wirkung war Pentoxifyllin (Haemodyn, Pentohexal, Pentomer, Pentoxi Genericon, Trental, Vasonit). Eine neue Studie aus England (1) bestätigt nun diese skeptische Bewertung. In einer Doppelblindstudie wurden 200 Patienten mitUlcera cruris vom venösen Typ entweder mit 3 mal 400 mg Pentoxifyllin oder mit Placebo behandelt. Alle Patienten/innen erhielten eine Grundbehandlung mit Kompressionsverbänden. Nach 24 Wochen Behandlung konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen gefunden werden (65 geheilte Ulcera in der Pentoxifyllin- versus 52 in der Placebogruppe). Diese Studie bestätigt, dass Pentoxifyllin bei venösen Ulcera, wenn überhaupt, nur einen sehr schwer nachweisbaren und damit klinisch wohl kaum relevanten Effekt haben dürfte.

Literatur:
(1) Brit.Med.J. 319,875,1999

 

Becaplermin (Regranex): Neuzulassung

Becaplermin ist eine in Europa zentral zugelassene Substanz und detaillierte Informationen darüber sind daher, wie in der Pharmainfo XIV/1/1999 besprochen, im Internet abzurufen (EPAR: European Public Assessment Report).

Becaplermin ist ein recombinanter human Platelet Derived-Growth Factor — BB (rh PDGF-BB). Dieser Wirkstoff fördert die chemotaktische Einwanderung und die Proliferation von Zellen, die wichtig für die Wundheilung sind. In Tierversuchen führt er zur vermehrten Bildung von Granulationsgewebe.

Damit ergibt sich eine offensichtlich interessante neue Möglichkeit, Ulcera cruris zur Abheilung zu bringen. Die zugelassenen Indikationen sind lokale Behandlung neuropathischer, chronischer, diabetischer Ulcera bis zur Größe von 5 cm2. Bestätigen die bisher vorliegenden klinischen Daten diese Indikation? In der größten Studie (395 diabetische Patienten/innen) kam es bei 49,6% unter Becaplermin zur Ulcusheilung, unter Placebo bei 36,4% (signifikanter Unterschied: p=0,007). In drei weiteren Studien wurden z.T. ähnliche Ergebnisse, z.T. aber auch nicht-signifikante Unterschiede gefunden. Eine Metaanalyse aller Studien zeigte, dass nach 20 Wochen der Unterschied in der Ulceraheilungsrate zwischen der Verum- und Placebogruppe bei ca. 10% lag (14% bei Ulcera unter 1 cm2).

Auch dieses neue und interessante Wirkprinzip bringt daher offensichtlich bei der Therapie der diabetischen Ulcera cruris nur sehr limitierte Erfolge. Es muß sich erst zeigen, ob weitere Studien diese Daten bestätigen und ob diese Substanz auch bei nicht-diabetischen Ulcera Erfolg hat.

 

Doxazosin (Supressin) zur Hochdruckbehandlung: ein Lehrbeispiel für die Bewertung von Langzeiteffekten von Pharmaka

Kürzlich wurde der Doxazosin Arm in der ALLHAT-Studie (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) wegen des vermehrten Auftretens von Herzinsuffizienz unter diesem Medikament abgebrochen (1). In dieser Studie wurde Doxazosin mit dem Diureticum Chlortalidon und weiteren blutdrucksenkenden Substanzen verglichen. Doxazosin, ein α1-Blocker (Supressin), senkt den Blutdruck und wurde daher in vielen Empfehlungen als first line Therapie, ebenso wie Diuretica, ß-Blocker, ACE-Hemmer und Calciumantagonisten empfohlen. In zahlreichen kritischen Analysen wurde aber im Gegensatz dazu immer wieder betont, dass ursprünglich für Betablocker und Diuretica nicht nur blutdrucksenkende sondern auch komplikationsverhindernde (also z.B. Senkung von Schlaganfällen, Herzinfarkt) Langzeiteffekte belegt wurden (siehe auch Pharmainfo V/2/1990; XII/1/1997). Für ACE-Hemmer ist dies inzwischen weitgehend (siehe Pharmainfo XIV/4/1999), für Calcium Antagonisten bisher noch nicht völlig ausreichend (siehe Pharmainfo XIV/1/1999) geschehen. Derzeit ist diese Diskussion über die Nutzen/Risiko-Bewertung von Calciumantagonisten durch neue Studien sowohl in positivem als auch in negativem Sinne neu aufgeflammt, worüber wir noch berichten werden. Für Doxazosin (Supresin) und damit wohl auch für die anderen alpha-Blocker (Indoramin: Wypresin; Prazosin: Minipress; Terazosin: Vicard; Urapidil: Ebrantil, wobei diese letztere Substanz allerdings noch zusätzliche Wirkungskomponenten hat) war dies nicht der Fall und aufgrund der neuen Daten (Studienabbruches) muß man ihre Stellung in der Hochdrucktherapie neu überdenken: als Monotherapie dürfte sie nicht mehr vertretbar sein, ob sie als second line noch in Frage kommen, erscheint sehr problematisch.

Diese Erkenntnisse zeigen wieder einmal deutlich, dass für den Langzeitnutzen bei chronischer Erkrankung Surrogatparameter wie Blutdrucksenkung nicht ausreichend sind. Dies gilt ebenso für die Angiotensin II-Antagonisten (Losartan: Cosaar; Candesartan: Atacand, Blopress; Irbesartan: Aprovel, Karvea; Valsartan: Diovan), für die wir eine Indikation nur bei Unverträglichkeit der ACE-Hemmer (siehe Pharmainfo XI/4/1996) gesehen haben. Sie blocken zwar auch das Angiotensin-System, im Gegensatz zu den ACE-Hemmern erhöhen sie aber z.B. nicht den Bradykininspiegel. Dies kann sich günstig auf die Nebenwirkung Husten (wahrscheinlich Bradykininbedingt) auswirken. Ob Bradykinin auch nützliche Effekte hat ist nicht klar. Im Augenblick wissen wir so wie bis vor kurzem bei Doxazosin nur, dass Angiotensin Antagonisten den Blutdruck senken, ob der Langzeitnutzen gleich gut ist wie bei den ACE-Hemmern und anderen klassischen Antihypertensiva muss erst gezeigt werden. Ob Angiotensin II-Antagonisten bei der Behandlung der Herzinsuffizienz gleich gut oder besser oder schlechter als ACE-Hemmer wirken, ist ebenfalls nicht verlässlich zu bewerten (2).

Die Problematik des Langzeitnutzens und damit des primären Einsatzes von Pharmaka stellt sich aber immer wieder auch bei anderen Erkrankungen:

Asthma bronchiale: Jahrzehntelang standen ß-Mimetika sowohl zur Anfallsbehandlung als auch zur Dauertherapie im Vordergrund, bis man erkannte, dass diese Therapie die Progredienz dieser entzündlichen Erkrankung keinesfalls verzögert und letztlich dann wohl auch über Überdosierung bei resistenten Fällen vermehrte Todesfälle bewirkte (siehe Pharmainfo VI/3/1991; IX/4/1994). Daher steht heute die inhalative und antientzündliche Therapie mit Cortisonpräparaten im Vordergrund (siehe Pharmainfo IX/4/1994), die einen belegten Langzeitnutzen hat. Mit den Leukotrienantagonisten Montelukast (Singulair) und Zafirlukast (in Österreich nicht registriert) ist nun eine neue Therapie hinzugekommen. Diese wurde neben einer add on Therapie zu inhalativem Cortison auch als primäre Monotherapie propagiert. Der antientzündliche Langzeitnutzen dieses Präparates ist aber unklar. Eine Gabe anstelle (und nicht add on) von inhalativem Cortison kann daher für die Patienten/innen im chronischen Verlauf negativ sein (siehe Diskussion in dieser Pharmainfo).

 

Antiarrhythmica: Wir haben bereits  in der Pharmainfo IX/3/1994 berichtet, dass in Langzeitstudien Antiarrhythmica der Klasse I (Flecainid, Encainid, Moricizin), die zur Prävention von Arrhythmien bei Postinfarktpatienten vielfach gegeben wurden, die Mortalität nicht nur nicht senkten, sondern sogar erhöhten. Auch d-Sotalol, das im Gegensatz zu d, l-Sotalol (Sotacor) nur auf den Kalium-Kanal, aber nicht auch ß-Rezeptoren blockierend wirkt, erhöhte die Mortalität, während für Amiodaron (Sedacoron) eine Senkung der Mortalität zu beobachten war (Pharmainfo XIII/1/1998). Diese Substanz hat sich auch in niedriger Dosierung bei der Verhinderung von Vorhofflimmern in einer Langzeitstudie bewährt (3). Nach einer elektrischen Cardioversion hatten nach 16 Monaten 35% der Patienten wieder Vorhofflimmern, mit Sotalol (Sotacor) oder Propafenone (Asoncor, Rhythmocor, Rytmonorma) aber 63%.

Auch bei Antiarrhythmica ermöglichten erst Langzeitstudien den Nutzen von Therapien sicherzustellen, bzw. sogar Schaden zu verhindern.

Orale Antidiabetica: Wir haben in der Pharmainfo XIV/4/1999 diese Substanzen ausführlich besprochen. Über viele Jahre gab es auch bei diesen Substanzen die Unsicherheit, ob sie einen Langzeitnutzen bringen und wie der relative Nutzen war. Durch die UKPD-Studie wurde dies nun zumindest für Sulfonylharnstoffe (zahlreiche Präparate: siehe Pharmainfo XIV/4/1999) und Metformin (Diabetex, Glucophage, Meglucon, Metformin Generica, Orabet) geklärt. Wie im Editorial (Pharmainfo XV/2/2000) kurz diskutiert, haben wir nun für die sogenannten Insulinsensitizer (Rosiglitazon: Avandia) das gleiche Problem. Diese Substanzen senken zwar den Blutzucker und andere Parameter des Diabetes, die Langzeitsicherheit und der Langzeitnutzen, absolut und im Vergleich zu den anderen Substanzen, sind über diese Surrogatmarker nicht sicherzustellen.

Schlußfolgerung: Nur eine evidence based medicine kann bei chronischer Therapie Nutzen für den Patienten/in sicherstellen bzw. Schaden verhindern. Es gilt nicht modisch zu sein, sondern eine optimale Therapie einzuleiten, d.h. wir müssen bei einer Erkrankung mit Langzeittherapie darauf bestehen, dass Medikamente, deren Langzeiteffekt auf Krankheitskomplikationen und Mortalität belegt ist, solange vorzuziehen sind, bis für weitere Substanzen gleich gute oder bessere Daten für diese Behandlungsziele vorliegen. Nur sehr deutliche Unterschiede im Nebenwirkungsprofil, also deutlich weniger Nebenwirkungen der weniger untersuchten Substanzen, könnten diesen Grundsatz etwas relativieren.

Literatur:
(1) Lancet 355, 863, 2000
(2) Drug & Ther. Bull. 38,28,2000
(3) NEJ M 342,913,2000

 

Eine "Teekatastrophe" — ein Lehrbeispiel zur Naturheilkunde

In einem kürzlich erschienenen Artikel im NEJM (1, siehe auch Editorial 2) wurden die katastrophalen Folgen der Einnahme eines chinesischen Tees analysiert. In Belgien hatten Patienten/innen einen chinesischen Abmagerungstee verwendet, der offensichtlich statt der harmlosen Pflanze Stephania tetandra die nephrotoxische und carcinogene Pflanze Aristolochia Fangchi enthielt. In dieser Studie wurden 105 Fälle von Nephropathien, verursacht durch diesen chinesischen Tee, erfaßt, von denen 31 schon nierentransplantiert waren und 12 auf der Warteliste standen. Von 39 Patienten/innen, denen prophylaktisch die Nieren entfernt wurden, hatten bereits ca. die Hälfte Nieren-Karzinome.

Diese "Teekatastrophe" ist ein Lehrbeispiel dafür, dass die Gefahren von Präparaten, die aus der Natur kommen, unterschätzt werden. Natürlich ist es seit langem bekannt, dass die gefährlichsten und hochwirksamsten Gifte (z.B. Akonitin) und Karzinogene (Aflatoxin) sich in Pflanzen und Pilzen befinden. Trotzdem wird aber immer wieder der Mythos verbreitet, dass natürliche Produkte generell gesünder als "chemische" Medikamente sind. Gesund sind beide nur, wenn sie richtig verwendet werden. Was ist aber die richtige Verwendung von Wirkstoffen aus der Natur? Ein beträchtlicher Teil, wenn nicht der Großteil von Medikamenten, die heute auf dem Markt sind, kommt aus der Pflanzen- und Pilzwelt (Glykoside: Digitalis, Alkaloide: Morphin, fast alle Antibiotika, Immunsuppressiva: Cyclosporin, Lipidsenker: Statine etc.), sind aber offensichtlich "chemische" Verbindungen. Diese Liste könnte man heute durch gentechnologisch hergestellte Produkte, wie Cytokine, die ident den biologischen Produkten sind, ergänzen. Auch eine der gefährlichsten "natürlichen" Substanzen (Botulinustoxin) ist heute nach Reinigung und Charakterisierung ein wichtiges Medikament zur Lösung von Muskelspasmen (Pharmainfo XII/2/1997). Eine Unterscheidung "chemische" Verbindung versus "natürliche" Verbindung ist offensichtlich unsinnig. Eine moderne wissenschaftliche Naturheilkunde, so wie wir diesen Ausdruck verstehen möchten, verwendet aber gereinigte und damit verlässlich dosierbare Substanzen und Präparate, bei denen Verunreinigungen, die toxisch, auch gentoxisch und karzinogen wirken können, entfernt sind.

Die Definition und Gewinnung wirksamer Substanzen aus den natürlichen Quellen ist heute eine Vorbedingung für eine moderne Naturheilkunde und wir haben deshalb Grauzonen-Präparate wie Knoblauch (Pharmainfo V/3/1990; XIV/1/1999), Mistel (Pharmainfo X/4/1995) oder Johanniskraut (Pharmainfo XV/2/2000) kritisiert, weil sie anscheinend wirksame Komponenten enthalten, aber aufgrund mangelnder Definition und Reinigung noch immer umstritten sind. Gerade bei Johanniskraut hat sich kürzlich gezeigt, dass überraschende negative Effekte durch Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln auftreten können (Pharmainfo XV/2/2000).

Es erscheint wichtig, dass unsere Patienten/innen erkennen, dass die moderne wissenschaftliche Therapie zahlreiche "natürliche" Substanzen wie Morphin und Penicillin verwendet. Dies stellt einen der vielen Erfolge der wissenschaftlichen Medizin dar und garantiert eine moderne Naturheilkunde. Manche Präparate wie Johanniskraut und Ginkgopräparate dürften derzeit in einer Zwischenphase sein, die möglicherweise zu gut definierten und gut wirksamen Präparaten führen kann. Vor exotischen Tees und anderen Wundermitteln, die für eine obsolete Naturheilkunde repräsentativ sind, sollten wir unsere Patienten/innen warnen. Die oben diskutierte Tee-Katastrophe ist dazu ein illustratives Lehrbeispiel.

Literatur:
(1) NEJM 342,1686,2000
(2) NEJM 342,1742,2000 

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 23. Oktober 2000

Kontakt:

em.Univ.Prof.Dr.
Hans Winkler 

Tel.: +43 (0)512/9003-71200
Fax: +43 (0)512/9003-73200  

E-Mail: hans.winkler@i-med.ac.at

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