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Editorial: Insulinanaloga

Wir haben in der Pharmainfo XIX/3/2004 die Insulinanaloga besprochen. Knapp zusammengefasst ergab sich für die kurzwirksamen Präparate (Insulin aspart: Novo Rapid; Insulin lispro:Humalog) kein entscheidender Vorteil gegenüber Insulin für die Stoffwechseleinstellung, aber eine Reduktion der nächtlichen Hypoglykämien und eine Verbesserung der Lebensqualität für die Patienten/innen (Wegfall des Spritz-Essabstandes). Für die langwirksamen Präparate (Insulin detemir: Levemir; Insulin glargin: Lantus) wurde ebenfalls keine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung bei einer Reduktion der nächtlichen Hypoglykämie gesehen. Die Möglichkeit eines Krebsrisikos für Insulin glargin wurde diskutiert, das Risiko aber als gering betrachtet, Langzeitstudien erschienen aber notwendig.

Eine Metaanalyse (1) hat nun die Resultate von 68 Studien über Insulinanaloga analysiert. Drei österreichische Autoren aus Graz (A. Siebenhofer-Kroitzsch, K. Horvath und J. Plank: 2) haben zu dieser Analyse ein Editorial in dieser Zeitschrift verfasst, das den Titel „Insulin analogues: too much noise about small benefits“ trug. Im Einklang mit der Metaanalyse präsentieren die Autoren folgende Key points: Der Unterschied von konventionellem Insulin versus Insulinanaloga bezüglich verbesserter glykämischer Kontrolle (insbesondere HbAIC), reduziertem Hypoglykämierisiko und verbesserter Lebensqualität ist im besten Fall marginal und von fraglicher klinischer Bedeutung. Insulin Analoga sollten nur bei ausgewählten Patienten/innen und zwar solchen mit nächtlicher Hypoglykämie angewandt werden. Man sollte sich darauf konzentrieren, gezielte Schulungsprogramme anzubieten, die den Patienten/innen ermöglichen, den Diabetes zu bewältigen und eine verbesserte glykämische Kontrolle zu erreichen.

Langzeitstudien bezüglich etwaiger Vorteile aber auch Risiken der Insulinanaloga sollten durchgeführt werden.

Seit der Bewertung in der Pharmainfo im Jahre 2004 hat sich offensichtlich nicht viel verändert. Leider sind die prospektiven Langzeitstudien bezüglich des Carcinomrisikos noch immer nicht durchgeführt.

Diese wären entscheidend gewesen, um eine endgültige Antwort zu dieser Frage bei Insulinanaloga zu erhalten. Anstelle von prospektiven Langzeitstudien wurden kürzlich mehrere epidemiologische Studien (siehe 3,4) publiziert, die einen Zusammenhang zwischen der Gabe von Insulin glargin (Insulin) und einem erhöhten Carcinomrisiko nahelegten. Retrospektive Studien haben viele Fehlermöglichkeiten. Eine prospektive Studie (5 Jahre: 5), die allerdings zur Erfassung der Progression von diabetischen Retinopathien durchgeführt wurde, ergab kein erhöhtes Carcinomrisiko für Insulin glargin versus Insulin. Die europäische Arzneimittelbehörde (siehe EMEA Press Release vom 23. Juli 2009) ist nach einer ausführlichen Diskussion und Analyse all dieser Studien zu dem Schluss gekommen, dass die vorliegenden Daten nicht konsistent sind und es nicht erlauben, einen Zusammenhang zwischen Krebsrisiko und Insulin Glargin zu bestätigen. Dem ist zuzustimmen. Es wird aber immer dringender, eine Zulassung von Arzneimitteln zur Langzeittherapie nur dann zu ermöglichen, wenn prospektive Langzeitdaten vorliegen. Wir haben dies bereits für das kardiovaskuläre Risiko für Glitazone diskutiert (Pharmainfo XXII/4/2007) und dies trifft auch für ein mögliches Carcinomrisiko bei Insulinanaloga zu. Es ist zu kritisieren, dass viele Jahre nach der Zulassung eines neuen Medikaments die EMEA in dieser Frage zusätzliche Studien verlangen muss und zwar „because of the limitation of existing evidence“. Die FDA hat seit 2009 für die Zulassung von Antidiabetesmitteln Langzeitdaten, zumindest was die kardiovaskuläre Sicherheit betrifft, vorgeschrieben. Es wäre wünschenswert, dass durch solche Zulassungskriterien Diskussionen, die wie bei Insulin glargin zur Verunsicherung von Patienten/innen beitragen, vermeidbar würden.

Literatur:
(1) Can Med Ass J 180,385,2009
(2) Can med Ass J 180,369,2009
(3) Diabetologia 52,1732,2009
(4) Diabetologia 52,1745,2009
(5) Diabetologia 52,1971,2009

 

Metamizol (Novalgin, Buscopan compositum)

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Deutschland (BfArM) hat wegen eines steigenden Verbrauchs von Metamizol auf die Risiken dieses Medikaments hingewiesen. In der Pharmainfo XIV/3/1999 haben wir zwei lebensgefährliche Nebenwirkungen dieses Präparats diskutiert, und zwar Agranulozytose und die bei intravenöser Injektion zu beobachtenden allergischen Schockzustände (siehe z.B. 1). Dieses letztere gefährliche Geschehen ist nicht zu verwechseln mit hypotensiven Zuständen, wie sie nach schneller Injektion eintreten. Bezüglich der Frequenz der Agranulozytose gibt es sehr unterschiedliche Schätzungen. In Schweden wurde Metamizol 1974 von Markt genommen, aber 1995 wieder eingeführt. Hierauf kam es zu mehreren Agranulozytose Fällen (Frequenz 1 Fall auf ca. 1500 Verabreichungen: 2), und daher wurde das Präparat wieder vom Markt genommen. Die in Skandinavien beobachtete hohe Frequenz von Agranulozytosen könnte auf ein effizienteres Erfassen dieser Nebenwirkungen beruhen, es könnten aber auch genetische Faktoren eine Rolle spielen. Es steht aber zweifelsfrei fest, dass Metamizol Agranulozytosen auslösen kann, und zwar in einer Frequenz, die zwischen 1 auf 1500 bis 21000 liegen dürfte (siehe 1).

Gibt es eine Indikation wo Metamizol aufgrund einer besseren Wirkung unverzichtbar ist (siehe auch Pharmainfo XIV/3/1999)? Zur Fiebersenkung ist die Wirkung von Metamizol mit der von Ibuprofen (zahlreiche Präparate), aber auch Paracetamol (zahlreiche Präparate) vergleichbar (z.B. 3-5). Bei postoperativen Schmerzen wirkt Metamizol ähnlich wie Paracetamol und verschiedene NSAR (6-10).

Beim Stufenplan des Carcinomschmerzes stehen, wenn Paracetamol und NSAR nicht ausreichen, Codein und schwach wirksame Opioide als nächste Stufe zur Verfügung. Für Kolikenist Diclofenac (zahlreiche Präparate) Mittel erster Wahl (siehe Guideline der European Association of Urology, 11), auch können Opioide eingesetzt werden, bei denen allerdings Erbrechen als Nebenwirkung häufig ist (11).

Für Novalgin Ampullen gibt es also keine zwingende Indikation, da parenteral zu verabreichende Paracetamol Präparate (Perfalgan) und auch Diclofenac (Diclofenac Generika, Ampullen Voltaren Inj.) sowie andere NSAR zur Verfügung stehen. Da parenterales Novalgin neben Agranulozytose auch zu lebensgefährlichen Schockzuständen führen kann, sollte es daher nicht mehr verwendet werden.

Novalgin Filmtabletten sollen laut Indikation zur kurzfristigen Behandlung von akuten Schmerzen nach Verletzungen und Operationen, Koliken oder Tumorschmerzen eingesetzt werden, für diese Indikationen gibt es aber, wie ausgeführt, ähnlich wirksame Alternativen.

Buscopan compositum enthält neben Metamizol die spasmolytisch wirksame Substanz Hyoscin-N-butylbromid. In Deutschland wurde dieses Präparat schon vor Jahren vom Markt genommen. Es ist neben Österreich nur noch in wenigen Ländern registriert. Für die Indikation Koliken kann das empfohlene Spasmolytikum (Buscopan) allein gegeben werden, zur zusätzlichen Analgesie gibt es Alternativen zu Metamizol. Dass Buscopan compositum noch immer für die „Indikation Krampfzustände im Bereich der weiblichen Genitalorgane“ zugelassen ist, ist aus 2 Gründen nicht zweckmäßig. Buscopan alleine ist bei dieser Indikation nicht wirksam (siehe Pharmainfo XI/1/1996) und Metamizol aus den besprochenen Gründen für eine solche Indikation nicht zu vertreten.

Zusammenfassung: Metamizol kann zu Agranulozytose und Schockzuständen führen, die tödlich verlaufen können. Es stehen für alle Indikationen Alternativen zur Verfügung. Eine Verabreichung dieses Mittels, das in vielen Ländern vom Markt genommen oder nie registriert wurde (z.B. USA, England und Skandinavien, in Frankreich, nach den Agranulozytosefällen in Schweden), ist schwer zu vertreten.

Literatur:
(1) Anaesthesist 52,321,2003
(2) Eur J Pharmacol 58,265,2002
(3) Clin Pediatr 40,313,2001
(4) Sao Paolo Med J 124,135,2006
(5) Clin Drug Invest 23,519,2003
(6) Eur J Anaesth 25,177,2008
(7) Clin Drug Invest 28,421,2008
(8) J Balc Un Onc 13,519,2008
(9) Eur J Anaesth 26,648,2009
(10) Anaesthesist 52,382,2008
(11) BMJ 328,1401,2004

 

Melatoninpräparate

Melatonin ist ein Hormon der Zirbeldrüse, dem zahlreiche positive Eigenschaften, einschließlich einer schlaffördernden Wirkung zugesprochen wurden. Eine Zeitlang war es auch als Verjüngungshormon („fountain of youth“) im Gespräch, allerdings ohne wissenschaftliche Evidenz (1). Bezüglich seiner Wirkung als Schlafmittel kam im Jahre 2006 (2) eine Metaanalyse (14 Studien) zum Schluss, dass Melatonin keinen klinisch relevanten Effekt auf die Einschlafzeit und einen marginalen Effekt auf die Schlafeffizienz (Schlafzeit im Bett) hat. Inzwischen wurde allerdings ein retardiertes Melatonin als Schlafmittel europaweit zugelassen.

Melatonin (Circadin): Der erste Zulassungsantrag bei der europäischen Behörde für dieses retardierte Melatonin (einmal tägliche Gabe) wurde 2001 wieder zurückgezogen, ein neuerlicher Antrag wurde letztlich für die eingeschränkte Indikation „Monotherapie für die kurzzeitige Behandlung der primären, durch schlechte Schlafqualität gekennzeichneten Insomnie bei Patienten/innen ab 55 Jahren“ zugelassen. In den zwei wesentlichen doppelblinden Zulassungsstudien wurden gegenüber Placebo sowohl in den komplexen Parametern Schlafqualität und dem Befinden nach Aufwachen („behaviour following awaking“) signifikante Unterschiede gefunden (EPAR, Wissenschaftsbericht auf der Homepage der EMEA abrufbar). Ein Parameter, der leichter nachzuvollziehen ist, betrifft die Einschlafzeit. Diese wurde in der Neurim IX Studie von 65,1 Minuten durch Placebo um 12,9 Minuten und durch Melatonin um 24,3 Minuten reduziert – also ein „Gewinn“ von 11,4 Minuten.

In den Schlussfolgerungen des EPAR Berichtes wird die Skepsis der Zulassungsbehörde zu diesen Daten deutlich, wenn festgestellt wird: „Zusammengefasst: die Resultate der verschiedenen Studien legen nahe (ergeben einen Hinweis: „suggest“), dass Melatonin wirksam ist, allerdings nur mit einem geringen Effekt und in einer relativ kleinen Gruppe von Patienten/innen“. Bei dieser skeptischen Bewertung der Zulassungsbehörde selbst, die auch nur zu einem mehrheitlich aber nicht einstimmigem positiven Beschluss für die Zulassung führte, haben wir auf eine detaillierte Analyse der Studien verzichtet. Positiv für Melatonin ist die Tatsache, dass keine signifikante Nebenwirkung beobachtet wurde, und auch keine Entzugsproblematik vorzuliegen scheint.

Zusammengefasst: Melatonin hat bei primären Schlafstörungen eine kaum über Placebo hinausgehende Wirkung. Allerdings ist bereits die Placebowirkung bei Schlafstörungen signifikant, und ein Mittel, das keine relevanten Nebenwirkungen hat, kann auch versuchsweise als Placebo mit möglicherweise geringer zusätzlicher Wirkung für einzelne Patienten/innen nützlich sein.

Ramelteon: Dieser Melatoninagonist ist in den USA zugelassen, in Europa wurde bei der EMEA der Antrag auf Zulassung als Schlafmittel eingereicht, dieser wurde aber 2008 offensichtlich im Rahmen einer zu erwartenden negativen Bewertung wieder zurückgezogen.

Melatonin bei Jetlag

Melatonin ist an der physiologischen Steuerung zirkadianer Rhythmen und der Synchronisierung der inneren Uhr für den Tag-Nacht-Zyklus beteiligt. Es lag daher nahe, Melatonin bei Störungen, wie sie durch Jetlag hervorgerufen werden, therapeutisch einzusetzen. Wenn man die Komplexizität der individuellen Reaktion auf Interkontinentalreisen bedenkt, ist es nicht verwunderlich, dass Studien sehr unterschiedliche Daten erbrachten (siehe 3). Zwei Studien seien hervorgehoben: In einer Studie (4) wurden 257 Ärzte/Ärztinnen aus Norwegen, die von Oslo nach New York reisten, untersucht. Eine Gruppe erhielt Melatonin zu 0,5 mg, eine zu 5 mg und eine erhielt Placebo. Für Einschlafzeit, Aufwachzeit und totale Schlafzeit ergaben sich keine signifikanten Unterschiede, der Placebo Effekt war allerdings hoch. Die Autoren spekulierten, dass sich die Probanden/innen bei einer dreiarmigen Studie mit einer 2 zu 1 Chance das wirksame Medikament zu erhalten in ihrer Erwartung (Ärzte/Ärztinnen!) sehr „placebofreudig“ verhielten. Auf jeden Fall zeigt diese Studie die Schwierigkeit auf, klar positive Resultate zu erhalten. Eine Cochrane Metaanalyse (5) von 10 Studien kam allerdings zu dem Schluss, dass eine Einnahme von 0,5 bis 5 mg Melatonin zur Schlafenszeit (um 22 – 24 Uhr) am Bestimmungsort zu einer signifikanten Verbesserung des Schlafverhaltens, insbesondere bei Überschreitung von 5 Zeitzonen in die östliche Richtung, führt, allerdings war das retardierte Melatoninpräparat mit 2 mg gegenüber Melatonin weniger wirksam, offensichtlich braucht es eine schnellere Anflutung. Anscheinend hat noch keine Firma für diese Indikation die notwendige Studie durchgeführt, um eine Zulassung beantragen zu können.

Agomelatin (Valdoxan): Diese Substanz ist ein Melatoninagonist und hat zusätzlich noch antagonistische Eigenschaften am Serotoninrezeptor (5HT2C und 5HT2B). Es ist zur Behandlung von „Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen“ zugelassen. Auch hier war die Zulassung bei der europäischen Behörde umstritten. Im Sinne der Transparenz veröffentlicht jetzt die EMEA in den auf der Homepage zugänglichen EPARs nicht nur die die positive Meinung, sondern bei Mehrheitsentscheidungen im CHMP (Commitee of Human Medicinal Products: wissenschaftliche Entscheidungskommission der EMEA in London) auch die Argumente der negativ abstimmenden Minderheit – eine sehr begrüßenswerte Maßnahme. Die Mehrheit sah zwar für Valdoxan eine antidepressiv geringere Wirkung als für den Serotoninwiederaufnahmehemmer, aber dafür ein anderes und relativ geringes Nebenwirkungspotential. Die Verhinderung von Rezidiven erschien vergleichbar zu der, wie sie auch bei Serotoninwiederaufnahmehemmern zu beobachten ist. Für die Minderheit war die Wirkung inkonsistent (auch negative Studien) und schwächer als bei Vergleichspräparaten, sodass eine first line Verwendung nicht gerechtfertigt erschien. Für eine daher mögliche Indikation als second line Präparat, also wenn andere Antidepressiva nicht wirken, lagen keine Daten vor.

Bedenklich erscheint, dass Agomelatin lebertoxisch ist, bei der höheren Dosis von 50 mg kam es bei 1,36% der Patienten/innen zu Transamineanstiegen um das 3fache, auch schwere, lebertoxische Fälle wurden beobachtet. Regelmäßige Leberfunktionstests wurden daher vorgeschrieben.

Auch in diesem Fall haben wir auf eine ausführliche Diskussion der Studiendaten verzichtet, weil die neuerdings transparente Präsentation der Daten durch die Zulassungsbehörde die Feststellung erlaubt, dass Agomelatin ein problematisches Präparat darstellt, dessen Zulassung schwer nachzuvollziehen ist. Nach der Zulassung hat aber der/die verschreibende Arzt/Ärztin die Möglichkeit, ein solches Präparat erst zu verschreiben, wenn weitere Daten ein positives Risiko/Nutzen Verhältnis belegen sollten.

Zusammenfassend: Für die Therapie von Schlafstörungen hat retardiertes Melatonin (Circadin) keinen überzeugenden Effekt, allerdings ist es gut verträglich.

Zur Behandlung von Jetlag erscheint nicht retardiertes Melatonin eine positive Wirkung zu haben, hierzu liegt aber kein zugelassenes Präparat vor.

Zur Behandlung von Depression (Agomelatin: Valdoxan) erscheint das Nutzen/Risiko Verhältnis bei nicht konsistenter und schwacher Wirkung und vorhandener Lebertoxizität eher negativ, wie dies auch bei der Zulassung von einem Teil der abstimmenden Ländervertreter im CHMP vertreten wurde. Es ist zu begrüßen, dass Minderheitenvoten nun von der Zulassungsbehörde, so wie das auch bei der FDA der Fall ist, im EPAR veröffentlicht werden.

Literatur:
(1) J Physiol Pharmacol 58, suppl. 6105,2007
(2) BMJ 332,385,2006
(3) Travel Medicine & Inf Dis 6,17,2008
(4) Am J Psych 156,1392,1999
(5) Cochr Database Syst Rev 2002, Issue 2

 

Ranolazin (Ranexa)

Dieses Präparat wurde 2008 von der EMEA für die Indikation „add-on“ Therapie zur symptomatischen Behandlung von Patienten/innen mit stabiler Angina pectoris, die unzulänglich kontrolliert werden oder antianginöse Mittel der ersten Wahl (wie Betablocker und/oder Calciumantagonisten) nicht tolerieren (1), zugelassen.

Ranolazin hemmt den späten Natrium Einstrom in die Herzmuskulatur und soll dadurch die intrazelluläre Calciumüberladung mit negativen Folgen für die Muskelzelle reduzieren (1).

Die symptomatische Wirksamkeit von Ranolazin wurde in mehreren klinischen Studien dokumentiert (1-6). In einer Studie (2) mit Patienten/innen unter Basismedikation von Betablockern (Atenolol: Atenolol Generika, Atehexal, Atenolan, Tenormin) und Calciumkanalblockern (Diltiazem: Diltiazem Generika, Diltiastad, Dilzem und Amlodipin: Amlodipin Generika, Amlodibene, Amlodilan, Amlodinova, Norvasc) verlängerte Ranolazin die Ausdauer im Belastungstest (Ausgangslage: 416 bzw. 418 sec) nach 12 Wochen um 115,4 sec (Placebo: 91,7), also um eine Differenz von 23,7 sec. In einer zweiten Studie (4) wurde durch Ranolazin die Zahl der Angina pectoris Anfälle pro Woche von 3,24 auf 2,82 reduziert. Diese Effekte werden im EPAR (1) als “relativ bescheiden, aber als klinisch relevant“ bezeichnet. Weiters konnte eine große Outcome Studie, MERLIN-TIMI 36 (5,6), bei Patienten/innen mit akutem Koronarsyndrom hinsichtlich des Primärparameters (kardiovaskuläre Mortalität, Herzinfarkt und erneute Ischämie) keinen Unterschied versus Placebo zeigen (1,5,6).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Schwindel, Übelkeit, Erbrechen und vagovasale Synkopen. Diese waren bei höheren Dosen häufiger und schwerer, was für eine geringe therapeutische Breite spricht. Die QTC-Zeit wird verlängert, Arrhythmien wurden aber bisher nicht berichtet.

Ranolazin ist ein Substrat von CYP3A4 sowie CYP2D6 und P-Glykoprotein (1). Eine begleitende Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (wie Azolantimykotika oder Makrolide) ist kontraindiziert. Bei der geringen therapeutischen Breite von Ranolazin sind solche Wechselwirkungen problematisch. Ebenso ist Ranolazin bei Patienten/innen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), mäßiger und schwerer Leberinsuffizienz sowie bei begleitender Anwendung von Antiarrhythmika der Klasse Ia oder Klasse III (mit Ausnahme von Amiodaron: Amiodaron Generika, Sedacoron) kontraindiziert (1).

Zusammenfassend stellt Ranolazin eine second line Option zur symptomatischen „add on“ Behandlung von Patienten/innen mit Angina pectoris dar. Die Wirkung auf die Belastungstoleranz und Anfallshäufigkeit ist bescheiden. Daten zur Verbesserung von prognostisch wichtigen kardiovaskulären Endpunkten liegen nicht vor. Derzeit nicht verfügbare Langzeitdaten zur Sicherheit werden unter anderem mittels eines von der EMEA vorgeschriebenen laufenden Risiko Management Plans erfasst.

Bis diese weiteren Daten vorliegen ist Ranolazin höchstens für Einzelfälle mit durch andere Substanzen nicht kontrollierbarer schwerer Symptomatik zu vertreten.

Literatur:
(1) EPAR: Homepage der EMEA
(2) J Am Coll Cardiol 43,1375,2004
(3) JAMA 291,309,2004
(4) J Am Coll Cardiol 48,466,2006
(5) JAMA 297,1775,2007
(6) J Am Coll Cardiol 53,1510,2009

 

Orale Antikonzeption und Thromboserisiko

Seit 1961 (siehe 1) ist das erhöhte venöse Thromboserisiko für orale Antikonzeptiva bekannt. Zuerst konnte gezeigt werden, dass eine Senkung der Östrogen Dosis auf 50 µg das Risiko reduzierte, dann  ergab sich ein unterschiedliches Risiko für die verschiedenen verwendeten Gestagene.

In der Pharmainfo XVII/1/2002 berichteten wir, dass für die oralen Kontrazeptiva der 2. Generation mit Levonorgestrel (Leonore, Loette, Madonella, Microgynon, Ovanette undXyliette: 20-30 µg Östrogene) das Risiko um fast die Hälfte niederer war als für Präparate der 3. Generation mit Desogestrel (Gracial: 30 und 40 µg Östrogen, Liberel, Liberel mite, Marvelon und Mercilon: 20-30 µg Östrogen) und Gestoden (Gynovin, Harmonette, Meliane, Minesse, Minulet, Mirelle, Yris ,Yris mite: 15-30 µg  Östrogen Triodena: 30 und 40 µg Östrogen).

Für das damals neu eingeführte Yasminelle und Yaz (20 und 30 µg Östrogen) stellten wir 2002 (Pharmainfo XVII/4/2002) fest, dass ein höheres Thromboserisiko nicht auszuschließen sei, im Jahre 2003 (Pharmainfo XVIII/2/2003) schienen allerdings erste epidemiologische Daten dagegen zu sprechen.

 Zwei gerade publizierte große Studien erlauben nun weitere sehr verlässliche Schlussfolgerungen (siehe 1, 2 und Editorial: 3).

(i) Die Reduktion der Östrogendosis von 50 µg auf 20 – 30 µg senkt das Thromboserisiko (um 17 – 32 % von 50 auf 30 - 40 µg, um 18 % von 30 - 40 µg auf 20 µg). In Österreich enthalten die oralen Antikonzeptiva fast alle nur mehr 15 - 35 µg.

(ii) Für die Gestagene (Levonorgestrel und Norethisteron (Ovysmen, Trinovum: 35 µg Östrogen) zeigte sich in Bestätigung früherer Daten, eine Erhöhung des Thromboserisikos gegenüber Nichtverwenderinnen um das ca. 3,6fache (2), während für Desogestrel und Gestodene diesesRisiko mit 7,3 bzw. 5,6 deutlich höher lag. Ein relativ niederes Risiko dürfte auch für Norgestimat (Cileste, TriCilest und Vivelle: 35 µg Östrogen) gelten, das zwar in der einen Studie (1) mit sehr wenigen Fällen ein höheres Risiko zeigte, sich aber bei deutlich mehr Fällen in der zweiten Studie (2) dem Levonorgestrel vergleichbar erwies.

Neu hinzugekommen sind nun Daten für Drospirenon und Cyproteronacetat (Dianemite, Midane, Minerva, Xylia, Bellgyn Ratiopharmmit einem ebenfalls höherem Risiko von 6,8 und6,3-fachgegenüber Frauen ohne Pille. Zu Drospirenon stellen die Autoren (2) fest: Zwei von der Firma- gesponserte Studien (4,5) berichteten über ein ähnliches Risiko für Dropirenon versus Levonorgestrel, diese enthielten aber nur wenige Fälle von Thrombosen und waren daher bezüglich der Risikoevaluierung ungenau.

Die jetzt vorliegenden großen Studien (1,2) belegen, dass gegenüber Levonorgestrel, Norethisteron und wohl auch Norgestimat alle anderen Gestagene ein 1.6 bis 2fach erhöhtes Thromboserisiko haben. Für die Gestagene Chlormadinon (in Balunca, Belara ) und Dienogest (in Valette) wurden keine Daten berichtet.

Es hat nicht an Versuchen gefehlt für die Auswahl des Kontrazeptivums Argumente wie Akneverbesserung oder keine Gewichtszunahme zu verwenden. Allerdings konnten kürzliche Cochrane Reviews (6) keine klare Evidenz für eine Gewichtszunahme durch die Pille, bzw. keine relevanten Unterschiede zwischen den Pillen bezüglich dieses Parameters sehen. Für eine Akneverbesserung schienen Cyproteronacetat und Chlormadinon etwas besser abzuschneiden, aber auch hier war die Evidenz limitiert.

Zusammenfassung: Das absolute Thromboserisiko für Kontrazeptiva mit niederem Östrogengehalt ist gering: Pro 100.000 Frauenjahre steigt das Risiko einer Thromboembolie von ca. 5 (-10) bei Frauen ohne Pille auf ca. 20 (-40) mit Levonorgestrel-, Norethisteron- und Norgestimatpräparaten, allerdings aber auf 40 (-80) mit den anderen Gestagenen (2,3). Absolut gesehen ein geringes Risiko. Wenn man aber die hohen Verschreibungszahlen und die Tatsache bedenkt, dass es sich um gesunde junge Frauen handelt, ist es doch immerhin ein Risiko, das in dieAuswahl der Präparate einzubeziehen ist, insbesondere wenn zusätzlich propagierte Unterschiede von wenig belegter Relevanz zu sein scheinen. Neue Präparate, für die noch keine verlässlichen Daten vorliegen, sind ebenfalls mit Zurückhaltung zu bewerten.

Literatur:
(1) BMJ 339, 2921,online,2009
(2) BMJ 339, 2890,online,2009
(3) BMJ 339, 3164,online 2009
(4) Contraception 75,344,2007
(5) Obstet&Gynec 110,587,2007
(6) Cochrane Review,Issue 3,2009

 

Tennisellbogen: Cortison, physikalische Therapie oder wait and see?

In einer schon 3 Jahre zurückliegenden, aber interessanten Arbeit im Brit.Med.J (1) wurden diese drei Vorgangsweisen miteinander verglichen. Diese Publikation stellt ein wichtiges Beispiel dafür dar, dass wir heute eine evidence based medicine nicht nur als Nutzenbeleg für Medikamente brauchen, sondern auch als Instrument des Vergleiches zwischen Medikamenten und anderen Methoden.

So haben wir z.B. schon berichtet, dass bei Schlafstörungen verhaltenstherapeutische Maßnahmen mit Medikamenten vergleichbare, wenn nicht bessere Resultate erzielen (Pharmainfo XIII/2/1998). Auch für Blaseninkontinenz haben wir von Vergleichsdaten berichtet, die die gute Effektivität des Blasentrainings belegen (Pharmainfo XX/4/2005).

In der Publikation zum Tennisellbogen wurden jeweils 65 - 67 Patienten/innen (bereits 6 Wochen Symptome) randomisiert und dann behandelt, entweder mit Cortisoninjektionen (2x innerhalb von 2 Wochen) in schmerzhafte Stellen am Ellbogen, physikalischer Therapie (8 Behandlungen über 6 Wochen) oder wait and see (mit der Mitteilung "es wird auch so besser werden"). Nach 6 Wochen waren 78% der Patienten/innen mit Cortison zufrieden, aber nur 27% mit wait and see. Für die Physiotherapie war diese Zahl 65%. Nach 52 Wochen war die Situation anders, über 90% waren mit wait and see und mit Physiotherapie zufrieden, aber nur 68% mit Cortisoninjektionen. Dies dürfte damit zusammenhängen, dass nach 6 - 8 Wochen die Bewertung durch die Patienten/innen für die Cortisontherapie sich deutlich verschlechterte, bei den anderen 2 Therapieformen sich aber verbesserte. Offensichtlich gibt den schnellsten Erfolg die Cortisoninjektion, und damit als Folge eine akute Zufriedenheit der Patienten/innen, die physikalische Therapie ist zwar geringfügig weniger effektiv, als Langzeittherapie aber besser, wait and see ist im Gesamten keine positive Alternative. Unter Berücksichtigung dieser Studie wird die ärztliche Entscheidung wohl die Stärke der Schmerzen und den Charakter des/der Patienten/in einbeziehen müssen. Auch eine evidence based medicine überlässt den Ärzten/Ärztinnen wichtige Entscheidungen.

Literatur:
(1) BMJ 333,939,2006

 

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 30. November 2009

Kontakt:

em.Univ.Prof.Dr.
Hans Winkler 

Tel.: +43 (0)512/9003-71200
Fax: +43 (0)512/9003-73200  

E-Mail: hans.winkler@i-med.ac.at

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