Pharmainformation

info13-2.jpg

 

Inhalt

 

Medikamentöse Therapie der Insomnien

Inzidenz von Insomnien

Frägt man die Bevölkerung: "Haben Sie jemals an Schlaflosigkeit gelitten?", so antworten 95% mit "Ja" (1). In den allermeisten Fällen ist damit nicht gemeint, daß man gar nicht geschlafen hat. Einschlafschwierigkeiten, gestörter Schlaf oder Schlaf mit mangelhaftem Erholungseffekt werden gleichermaßen als Schlaflosigkeit berichtet. Schätzungen über ernsthafte Schlafprobleme liegen zwischen 13% (2) und 20% (3,4,5) der Bevölkerung. Von Personen mit ernsthaften Schlafstörungen sucht nur ein Teil ärztliche Hilfe (5%: 6; 10%: 3; 33%: 2).

 

Therapie der Insomnien

Es kann nicht Aufgabe dieser Übersicht sein, eine vollständige Aufzählung und Einteilung aller Schlafstörungen und Insomnien vorzunehmen. Sicher aber soll ein Problembewußtsein gefördert werden, daß Schlaflosigkeit nicht gleichbedeutend mit dem Verschreiben von Schlafmitteln sein kann, sondern eine ärztliche Analyse erfordert, die viele Bereiche beinhaltet. Natürlich kann nicht jeder Patient mit Klagen über Schlaflosigkeit in einem Schlaflabor untersucht werden. Dennoch sollte es ärztliches Allgemeinwissen werden, daß es eine Schlafmedizin gibt und daß in schwierigen Fällen die Hilfe derselben gesucht werden soll.

 

Therapie ohne Schlafmittel

Die verschiedenen nicht medikamentösen Therapiemöglichkeiten bei Insomnien können hier nur hinweisartig beschrieben werden. Chronische Insomnien müssen entsprechend den Grundkrankheiten behandelt werden. Eine Reihe somatischer Beschwerden wie Dyspnoe bei Herzinsuffizienz, Hyperthyreose, chronische obstruktive Lungenerkrankungen, Sodbrennen, urologische Probleme und Schmerzsyndrome gehen mit Schlaflosigkeit einher. Auch schlafbezogene Erkrankungen wie Schlaf-Apnoe-Syndrom, Syndrom der periodischen Beinbewegungen, restless leg-Syndrom und das Syndrom der verschobenen Schlafphasen stören den Schlaf und müssen differenziert behandelt werden. Schlafstörungen sind Hauptsymptom zahlreicher psychiatrischer Erkrankungen. Eine rein symptomatische Behandlung der Insomnie mit Schlafmitteln kann z.B. bei endogenen Depressionen oder Suchtkrankheiten gefährlich sein. Im Rahmen einer psychiatrischen Therapie können Schlafmittel als ein Adjuvans nützlich sein, nie aber allein.
Bei der chronischen psychophysiologischen Insomnie gibt es eine Reihe verhaltenstherapeutischer Empfehlungen mit guter Erfolgaussicht (7). Diese Empfehlungen sollen etwas näher dargestellt werden, weil das Syndrom recht häufig sein dürfte und nicht immer als schwere chronische Insomnie sondern als vorübergehende Episode bei sonst normalen Personen auftreten kann. Die korrekte Behandlung mit Vermeidung medikamentöser Fixierung ist insbesondere in der Allgemeinpraxis wichtig.

Empfehlungen betreffen eine sinnvolle Schlafhygiene:

    • Zubettgehen zur richtigen Zeit
    • Vermeiden von Tagesschläfchen
    • Vermeiden stimulierender Getränke und von Alkohol, der typischerweise nur das Einschlafen fördert und in der zweiten Nachthälfte Aufwachen und Wachliegen bewirkt,
    • Meiden anderer Aktivitäten im Bett als Schlaf und Sex,
    • Vermeiden von Schlafen vor dem Fernseher,
    • Vermeiden aufregender Lektüre und Sport zu spät am Abend u.a.m.

Wenn der Patient nicht einschlafen kann, soll er nicht länger als 15 Minuten im Bett bleiben, dann aber aufstehen und sich mit Essen eines Apfels oder sanfter Musik beruhigen, bis er schläfrig wird. Diese Prozedur kann mehrmals wiederholt werden. Auf diese Weise gelingt es, dem "Kreisen der Gedanken" zu entgehen. Besonders negativ wirkt sich das krampfhafte Schlafenwollen aus. Manchmal hilft dagegen eine paradoxe Intervention mit Schlafverbot. Kommt man mit diesen Ratschlägen nicht zum Erfolg, können kurzfristig Schlafmittel eingesetzt werden um eine Konditionierung dieses ungünstigen Verhaltens zu verhindern.

 

Therapie mit Schlafmitteln

Es seien zuerst diejenigen Mittel diskutiert, die bereits vom Markt genommen wurden oder die als Schlafmittel obsolet (5) oder nicht zu empfehlen sind. In Österreich hat man bereits 1992 (in Deutschland 1993) Barbiturate und Methaqualon wegen ihres Suchtpotentials als Schlafmittel verboten, das obsolete bromhaltige Seduan verschwand 1995 vom Markt. Noch immer verblieben ist Meprobamat (Cyrpon, Epikur, Meprobamat-Petrasch, Microbamat, Miltaun, Pertranquil), das allerdings wegen seiner den Barbituraten ähnlichen Wirkung (einschließlich des Suchtpotentials) nicht mehr verwendet werden sollte.
Chloralhydrat ist heute auch als obsolet zu bezeichnen und ist seit kurzem in Österreich vom Markt genommen. Wenn es länger eingenommen wird verschwindet seine Wirkung, andererseits kann es häufig zu physischer Abhängigkeit mit schweren Entzugssymptomen führen (8). Clomethiazol (Distraneurin) hat seine Indikation beim Alkoholentzugssyndrom, ist aber als Schlafmittel wegen seinen Suchtpotentials nicht geeignet.

 

Benzodiazepine

Die Effekte der Benzodiazepine resultieren praktisch ausschließlich aus ihren Wirkungen am ZNS. Sie wirken alle angstlösend, sedierend, schlaffördernd, muskel-relaxierend und antiepileptisch. Diese Wirkungen kommen über die Besetzung einer Bindungsstelle am GABA-Rezeptor-Komplex zustande, der dadurch für den physiologischen Transmitter GABA empfindlicher wird. Der Rezeptor enthält einen Ionenkanal (Chlorid-Kanal), dessen Öffnung Einstrom von Chlorid-Ionen ins Zellinnere und damit eine Stabilisierung des Membranpotentials bewirkt. 
Die Behauptung, daß einzelne Benzodiazepine sich grundsätzlich in ihrer Wirkungsqualität voneinander unterscheiden, ist unwahrscheinlich, da sie alle auf den gleichen Rezeptor, den GABA-Rezeptor wirken. Unterschiede gibt es aber in der Pharmakokinetik und dies kann gerade bezüglich Schlafwirkung Bedeutung haben. Für den Effekt als Schlafmittel sind die Zeit bis zum Eintritt einer Wirkung und die Halbwertszeit entscheidend. Die Verteilung insbesondere ins Fettgewebe kann bei einmaliger Gabe die Wirkdauer auf die Halbwertszeit verkürzen. Das rasche Abwandern von z.B. Diazepam ins Fettgewebe entzieht die Substanz dem Wirkort ZNS, der Effekt ist wesentlich kürzer als der Halbwertszeit entsprechend würde (9). Für die Anwendung von Benzodiazepinen als Schlafmittel hat sich eine Einteilung in solche mit kurzer, mittlerer und langer Halbwertszeit eingebürgert (10,11). Sie unterscheiden sich vor allem durch die Nebenwirkungen (siehe unten).
Je ähnlicher der medikamentös induzierte Schlaf dem physiologischen ist, umso erholsamer soll er sein. Benzodiazepine verkürzen die Einschlafzeit, reduzieren die Zeit des nächtlichen Wachliegens, verkürzen die Zeit der Stadien I, III und IV des N-REM-Schlafes, verlängern das Stadium II desselben und verringern in geringem Ausmaß den REM-Schlaf ohne Ausschaltung der Zyklik desselben (11a). Die natürliche Schlafrhythmik ist also nur gering verändert.

 

Nebenwirkungen
Eine realistische Einschätzung der Nebenwirkungen und die entsprechend vorsichtige Verschreibung von Benzodiazepinen ist eine wesentliche ärztliche Verantwortung im Umgang mit Schlafmitteln. Man erwarte aber kein Benzodiazepin ohne das gesamte Nebenwirkungsspektrum der Benzodiazepine!

 

Tagesmüdigkeit
Tagesmüdigkeit tritt insbesondere bei Substanzen mit langer Halbwertszeit und/oder aktiven Metaboliten mit langsamem Abbau (siehe Tabelle) auf. Diese Nebenwirkung kann insbesondere bei älteren Personen zu erhöhtem Unfallrisiko nach Benzodiazepingebrauch führen (12,13). Insbesondere bei längerem Gebrauch wird eine sog. Pseudodemenz beobachtet. Stürze im benommenen und muskelrelaxierten Zustand erhöhen das Frakturrisiko (14).

 

Angstsymptomatik am nächsten Tag
Nach gutem Schlaf mit einem Benzodiazepin kann es zu vermehrter Ängstlichkeit am folgenden Tag kommen (15). Die Störungen werden als Panikattacken, Depression, paranoide Ideen und unerklärte Ängstlichkeit beschrieben. Ob es sich dabei um neue Symptome oder die Zuspitzung vorbestehender Beschwerden handelt, ist nicht systematisch untersucht. Die Auffälligkeiten werden vor allem nach Gebrauch kurzwirksamer Substanzen berichtet, d.h. auf die fehlende anxiolytische Wirkung am nächsten Tag zurückgeführt (rebound anxiety). Die Beschreibung als "Halcion-Syndrom" (16) suggeriert eine Substanzspezifität. Tatsächlich aber wird diese Nebenwirkung bei allen kurz wirksamen Benzodiazepinen beobachtet.

 

Anterograde Amnesien
Diese Nebenwirkung ist insbesondere durch die Selbstbeschreibung bei Neurowissenschaftlern populär geworden (17). Sie führte zu einer Abregistrierung von Triazolam (Halcion) in verschiedenen Ländern (16,18,19). Dabei ist die Gedächtnisstörung - wie bei allen Wirkungen und Nebenwirkungen von Benzodiazepinen nicht anders zu erwarten - keineswegs Substanz- sondern Halbwertszeit- und Dosis-spezifisch. Ähnliche Probleme wurden z.B. auch von einem anderen kurzwirksamen Benzodiazepin, nämlich Midazolam (Dormicum) berichtet (20). Die Patienten können sich dabei an eine variabel ausgeprägte Zeitspanne nach der Einnahme des Mittels nicht erinnern. Dieser Lebensabschnitt fehlt ganz einfach.

 

Toleranzentwicklung
Unter Toleranzentwicklung versteht man ein Nachlassen der Wirkung bei längerem Gebrauch. Zwischen den einzelnen Benzodiazepinen besteht eine Kreuztoleranz. Ein Nachlassen der Wirkung entwickelt sich innerhalb weniger Wochen ununterbrochener Applikation. Wichtigster Schluß daraus ist die zeitlich streng begrenzte, unter Umständen intermittierende Verschreibung von Benzodiazepinen (siehe unten).
Durch die Toleranzentwicklung erklärt sich auch ein häufiger Befund bei chronischen Insomnien. Die Patienten klagen konstant über schlechtes Schlafen, nehmen aber trotzdem über lange Zeiträume Benzodiazepine, vermutlich wegen anderer Wirkungen. Andererseits kennt jeder Arzt zahlreiche Patienten, die seit Jahren sehr niedere Dosen eines Benzodiazepins einnehmen, damit gut schlafen und Versuche eines Ausschleichens mit Schlaflosigkeit beantworten.

 

Verhaltensstörungen
Besonders bei älteren Patienten und gelegentlich auch bei Patienten mit strukturellen Hirnerkrankungen kommt es zu paradoxen Wirkungen mit Aggressionen, psychomotorischer Unruhe und Schlafstörungen (21). Insgesamt sind diese Nebenwirkungen aber selten.

 

Abhängigkeit und Benzodiazepinsucht
Entzugssyndrome belegen die Abhängigkeitsentwicklung auch bei Benzodiazepinen. Die Benzodiazepinabhängigkeit ist eine sog. low dose dependency, also eine Abhängigkeit von niederen Dosen. Wenn Patienten Benzodiazepine über Monate einnehmen, dann sind bei ca. der Hälfte Zeichen der Abhängigkeit (insbesondere Entzugssymptome) feststellbar. 
Häufig werden Benzodiazepine auch von Kranken eingenommen, die an einer Sucht mit anderen Substanzen leiden. Bekannt geworden ist die Einnahme von Flunitrazepam (Rohypnol, Somnubene) gemeinsam mit Alkohol ("Wiener Mischung") durch Polytoxikomane der Wiener Karlsplatzszene. Das eigentliche Problem liegt aber hier nicht bei einer Benzodiazepinsucht sondern bei der Polytoxikomanie. In den USA ist Flunitrazepam nicht mehr zugelassen, und seine Einfuhr wurde kürzlich gänzlich verboten.

Entzugssyndrome sind meist mild mit Unruhe, vegetativen Syndromen, Schlaflosigkeit, Erregungszuständen und Angstsymptomatik. In Einzelfällen kann das Bild einem Alkohol- oder Babituratentzugssyndrom mit Psychosen und epileptischen Grand mal-Anfällen gleichen. Wiederum: Die Häufigkeit und Schwere der Entzugssymptome ist nicht substanz- sondern dosis- und halbwertszeitabhängig. Besonders gefährdet sind Personen, die kurzwirksame Benzodiazepine abrupt absetzen. Diese Fakten sprechen für eine strenge Indikationsstellung (siehe unten).

 

Embryofetopathie
Bei Kindern und Frauen, die während der Schwangerschaft regelmäßig Benzodiazepine eingenommen haben, wurde ein Mißbildungssyndrom beschrieben. Die vorliegenden Daten erlauben weder eine Risikoberechnung noch die Feststellung einer Spezifität für Benzodiazepine.

 

Als Hypnotika registrierte Benzodiazepine
Tabelle 1 listet die in Österreich als Hypnotika registrierten Benzodiazepine auf. Midazolam wird nur als Ampullen, die anderen Substanzen als Tabletten, Dragees und Kapseln vertrieben. Die Reihung erfolgte nach der Halbwertszeit. Die Angaben der Halbwertszeiten wurden in einigen Fällen an Übersichtsarbeiten angeglichen (10,11,23,24,25). Man sollte sich klar sein, daß die Beschreibung irgendeines Benzodiazepins als besonders gut schlaffördernd und nebenwirkungsarm nicht durch Daten belegt werden kann und einer Legendenbildung entspricht.

 

Zusammensetzung Wirkungseintritt Halbwertszeit
Midazolam Dormicum 15-16 min 1,5 - 3 h
Triazolam Halcion 20 min 2,7 +/- 0,5 h
Cinolazepam Gerodorm keine Angaben 3,8 h
Oxacepam Anxiolit Adumbran Oxahexal 2 h 8 h
Brotizolam Lendorm keine Angaben 9 h
Nitrazepam Mogadon 40-80 min 5 -10 h
Temazepam Levanxol Remestan 'rasch' 8 - 20 h
Lormetazepam Noctamid 'rasch' 13 +/- 2 h
Flunitrazepam Rohypnol Somnubene 'rasch' 10 -20 h

Auflistung der im Austria-Codex vorwiegend als Hypnotikum bezeichneten Benzodiazepine (Tabelle 1)

 

Regeln bei der Verschreibung von Benzodiazepinen als Schlafmittel
Eine Grundregel ist die strenge Indikation und das Vermeiden wahlloser Verschreibungen. Nur transiente und kurzzeitige Insomnien stellen eine Indikation für Schlafmittel dar. Aufnahme in ein Spital, die Nacht vor einer Operation, Schlaflosigkeit infolge Schmerzen, deren Abklingen in den nächsten Tagen vorauszusehen ist und Schlaflosigkeit infolge belastender, zeitlich begrenzter Lebenssituationen sind sinnvolle Indikationen. Eine rigorose Verweigerung der Verschreibung von Schlafmitteln für Personen in akuten und schwerwiegenden Lebensschwierigkeiten ist unärztlich und kann gefährlich sein. Kurzschlußhandlungen, Verkehrsunfälle durch Übermüdung und Fehlhandlungen können die Folge sein.
Problematisch ist die Indikation bei chronischen Insomnien.
 Prinzipiell stellen chronische Insomnien keine Indikation dar. Wirkungsverluste, Abhängigkeitsentwicklung, Tagesmüdigkeit und andere Nebenwirkungen sowie spezifische Kontraindikationen infolge des Grundleidens (z.B. Alkoholismus, Schlafapnoe) sind Gründe dafür. Andererseits sind es gerade chronisch Schlaflose, die den Arzt am häufigsten wegen Insomnie aufsuchen. Die Situation bei alten Patienten wird weiter unten besprochen. Bei chronischer psychophysiologischer Insomnie kann die kurzzeitige Verordnung von Schlafmitteln als begleitende Maßnahme der Verhaltenstherapie den Fehlzirkel durchbrechen. Die gleichen Dienste kann aber gelegentlich auch die Verordnung von Phytopharmaka, Teemischungen oder Placebos (siehe unten: schwach wirksame Mittel) tun. Im übrigen ist die chronische Insomnie ein ernst zu nehmendes Problem, das - wenn immer möglich - ätiologisch zu behandeln ist.
Die Wahl des Medikaments richtet sich nach der Indikation, wobei die in Tabelle 1 zusammengefaßten Parameter ausschlaggebend sind. Kurz wirksame Benzodiazepine haben den Vorteil eines raschen Wirkungseintritts und einer fehlenden Tagesmüdigkeit, den Nachteil einer kompensatorischen Schlaflosigkeit und Ängstlichkeit, der Gefahr einer anterograden Amnesie, des Wachwerdens vor der erwünschten Zeit sowie der höheren Wahrscheinlichkeit von Entzugssymptomen. Lang wirksame Medikamente kumulieren und hinterlassen Tagesmüdigkeit bis hin zur Pseudodemenz. Mittellang wirksame Schlafmittel haben die Vor- und Nachteile beider Gruppen in abgeschwächter Form. 
Immer wird man die niedrigste Dosis verschreiben. In der Praxis ist dieser Grundsatz gelegentlich zu relativieren. Bei akuter Schlaflosigkeit kann es sinnvoll sein, sofort eine höhere Dosis zu wählen. Auf diese Weise werden wiederholte Einnahmen mit zersplittertem Schlaf vermieden.
In jeder Indikation sollen Schlafmittel mit strenger zeitlicher Begrenzung verordnet werden
. Patienten sind vor Therapiebeginn darüber zu informieren. Die abgegebene Menge soll klein sein, Dauerrezepte sind unbedingt zu vermeiden. Erstreckt sich der Verordnungszeitraum über eine Woche, kann eine Intervalltherapie, z.B. jeden zweiten Tag sinnvoll sein. Die Erfahrung, daß es auch ohne Tabletten geht, bedeutet für einen Patienten mit psychophysischer Insomnie manchmal Heilung. Die Intervalltherapie hat auch den Vorteil, daß eine allzu rasche Toleranzentwicklung vermieden wird.
Wegen der Gefahr der Rebound- und Entzugsphänomene soll das Absetzen nach längerem Gebrauch (1-2 Wochen) schleichend erfolgen. Dies gilt insbesondere für Benzodiazepine mit kurzer Halbwertszeit. Solche mit langsamer Ausscheidung bewerkstelligen das Ausschleichen quasi durch ihre eigene Pharmakokinetik.

 

Therapie der Insomnie im Alter

Schlafstörungen im Alter sind für Patienten, Angehörige, Pflegepersonal und Ärzte ein immenses Problem (26,27,28,29), das z.B. von 9% bei jungen Menschen (20 - 29 Jahre) auf 21% im höheren Alter (60 - 69 Jahre: 30) ansteigt. Viele ältere Personen haben Schwierigkeiten einzuschlafen, wachen in der Nacht immer wieder auf, erwachen früh am Morgen, dösen untertags und fühlen sich durch den Schlaf nie erfrischt. Daneben wirken aber auch eine Reihe körperlicher Erkrankungen, die mit dem Alter zunehmen, schlafraubend. Alte Leute müssen meist eine Reihe von Medikamenten einnehmen, von denen einige stimulierend wirken. Schlechte Schlafgewohnheiten, Schläfchen untertags und Bewegungsmangel bis zu ständigem Liegen im Bett tun das ihrige.
Ein insbesondere für die Angehörigen Gemeinschafts- und Familien-zerstörendes Symptom ist die nächtliche Unruhe ("Sundowning") cortical abgebauter Patienten. Untertags können die Personen nahezu ungestört sein, mit Sonnenuntergang jedoch beginnt ein delirantes Syndrom mit Herumwandern, Schreien, sinnlosen Aktivitäten und Aggressionsausbrüchen, ununterbrochen während der gesamten Nacht. Die Behandlung dieser Zustände erfordert das gesamte Armamentarium von Psychopharmaka, wobei Schlafmittel nur eine untergeordnete Rolle spielen. Schlafmittel dürfen nur bei transienten und kurzdauernden Insomnien verschrieben werden (3). Schlafstörungen im Alter sind nahezu immer chronisch. Schlafmittel sind daher nicht indiziert, in vielen Fällen aus somatischen Gründen ausgesprochen kontraindiziert. Es gibt auch Hinweise für eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Benzodiazepinen im Alter. Die Korrektur der o.a. schlechten Schlafgewohnheiten ist ein wichtiger therapeutischer Ansatz. Aller Theorie zum Trotz nehmen viele alte Menschen seit Jahren chronisch niedere Dosen eines Schlafmittels, obwohl sie auch damit schlecht schlafen. Fast nie gelingt ein Absetzen. Viele praktische Ärzte, auch wenn sie durchaus geneigt sind der Theorie zu folgen, werden sich nach zahlreichen frustranen Versuchen fragen, ob die Patienten nicht doch Recht mit ihrer resignativen Haltung haben.

 

Neuere Schlafmittel

Zolpidem (Ivadal, Stilnox)
Dabei handelt es sich um ein Hypnotikum neuer chemischer Struktur, einem Imidazopyridin-Derivat (31,32,33). Die Substanz bindet nicht am Benzodiazepin-Rezeptor sondern an einer eigenen Bindungsstelle, die mit Omega-1-Rezeptor oder Typ-1-Benzodiazepin-Rezeptor bezeichnet wird. Sicher ist jedenfalls eine eigene Bindungsstelle am Choridionophor, die im ZNS auch anders verteilt ist als der eigentliche Benzodiazepinrezeptor. Damit wird das unterschiedliche Wirkungsprofil von Zolpidem erkärt. 
Die Substanz verkürzt die Schlaflatenz und verlängert die Schlafdauer. In niederen Dosen war die Schlafarchitektur unverändert, insbesondere der für die Erholung wichtige REM-Schlaf blieb unbeeinflußt. Mit höheren Dosen glich die Veränderung der Schlafphasen denen der Benzodiazepine. Anxiolyse, Muskelrelaxierung und antiepileptischer Effekt waren vergleichsweise gering ausgeprägt. Die entsprechenden Befunde waren aber nicht einheitlich (Zusammenfassung: 32).
Zolpidem wird rasch und gut resorbiert. Maximale Plasmaspiegel sind nach 2 Stunden erreicht, die Halbwertszeit beträgt rund 2 Stunden, ist also vergleichsweise sehr kurz. 
Zolpidem wurde als Schlafmittel mit Benzodiazepinen verglichen
 (siehe auch 32a), ohne daß sich dabei in der praktischen Anwendung ein wesentlicher Vorteil ergeben hätte. Bei den Nebenwirkungen traten wiederum die bei Benzodiazepinen bekannten Probleme auf: Unter höheren Dosen und besonders bei älteren Personen traten relativ häufig Stürze und Verwirrungszustände auf, obwohl andererseits betont wird, daß es zu keinen Rebound-Phänomenen und zu keiner Beeinträchtigung psychomotorischer Funktionen kam. Wie bei der kurzen Halbwertszeit nicht anders zu erwarten, verursachte Zolpidem ungefähr gleich häufig anterograde Amnesien wie Midazolam (34). Natürlich gelten für Zolpidem die bei Benzodiazepinen bekannten Kontraindikationen, z.B. Schlafapnoe. Wie immer bei neuen Substanzen ist das Abhängigkeitspotential nur schwer zu beurteilen. Behauptungen, daß im Gegensatz zu Benzodiazepinen keine Abhängigkeit auftritt sind inzwischen durch Berichte über Fälle von Dosissteigerungen und Entzugssymptomen hinfällig (35,36,37). Diese Substanz ist daher derzeit mit der gleichen kritischen Haltung wie Benzodiazepine zu bewerten.

 

Zopiclon (Imovane)
Auch bei Zopiclon handelt es sich um eine Substanz aus einer neuen chemischen Klasse, den Zyklopyrrolonen, die sich sowohl von den Benzodiazepinen als auch von Zolpidem unterscheiden (38). Die Angaben bezüglich seiner Rezeptor-Pharmakologie sind etwas verwirrend. Einerseits kann es von Diazepam aus einer Bindungsstelle verdrängt werden, d.h. Diazepam, das klassische Benzodiazepin bindet an die gleiche Stelle; andererseits soll die Zopiclon-Bindungsstelle nicht identisch mit dem Benzodiazepin-Rezeptor sein. Wie auch immer, Übereinstimmung herrscht darüber, daß die letzte Wirkstrecke auch für Zopiclon eine Öffnung des Chloridkanals via GABA ist. Auf jeden Fall hat in Tierversuchen Zopiclon so wie Benzodiazepine sedative, anxiolytische und antikonvulsive Wirkqualitäten.
Zopiclon wird rasch resorbiert mit maximalen Plasmakonzentrationen nach 1 Stunde. Die Halbwertszeit beträgt 5 Stunden.
Unter Zopiclon schläft man rascher ein und länger. Die REM-Latenz ist verlängert, die Gesamtdauer im REM-Schlaf wenig verändert. Die Aussagen über eine Veränderung der übrigen Schlafphasen sind nicht einheitlich. 
Nebenwirkungen betreffen wiederum die bekannte Palette der Benzodiazepine: Halluzinationen und Stürze (39), verminderte Leistungsfähigkeit in neuropsychologischen Testen am Tag nach Zopiclon-Einnahme, wobei ein besseres Abschneiden in Bezug auf den hang over-Effekt allerdings nur im Vergleich mit längerwirksamen Benzodiazepinen angegeben wird. Die Abhängigkeitsproblematik ist nicht völlig geklärt. 1990 vermutete ein Lancet-Editorial (40) ein ähnliches Potential wie bei den Benzodiazepinen, wofür auch eine Kreuztoleranz mit Triazolam im Tierversuch sprach (41). Inzwischen liegen bereits Berichte über Abhängigkeitsprobleme mit Entzugssymptomatik vor (siehe 41a,41b). Es sei daran erinnert, wie lange es dauerte, bis das tatsächliche Ausmaß des Abhängigkeitsproblems der Benzodiazepine erkannt wurde. Eine Besonderheit von Zopiclon ist ein bitterer Mundgeschmack und eine Mundtrockenheit, die ziemlich häufig beklagt werden. 
Trotz der Herstellerangabe, daß Zopiclon "dem Profil des idealen Hypnotikums sehr nahe" kommt, gibt es keinen überzeugenden Grund der Bevorzugung.

 

Melatonin
Melatonin ist ein Hormon der Zirbeldrüse und hat als "Wunderdroge" in der Laienpresse Furore gemacht. Melatonin ist das "Hormon der Dunkelheit" (42), seine Ausscheidung wird durch Dunkelheit über Beta-adrenerge Rezeptoren in der Zirbeldrüse stimuliert, durch Licht über eine Kaskade von Effekten auf das optische und endokrine System gehemmt (43). Melatonin wirkt als "Zeitgeber" für den Schlaf und für Jahreszeiten-bedingte Änderungen im schlaf- und hormongesteuerten Verhalten (44). Dementsprechend konnten mit Melatonin gewisse Erfolge zur Verhinderung des Jetlag erzielt werden (45).
Die Melatoninausscheidung nimmt bei älteren Leuten ab (46). Tatsächlich konnte durch Melatonin bei älteren Menschen mit Schlafstörungen und einem Defizit nächtlicher Melatoninausschüttung eine Verbesserung der Schlafqualität erzielt werden (47). Ob Melatonin nur bei älteren Patienten mit Mangel oder generell schlaffördernd wirkt, ist noch nicht sichergestellt. Es fehlen auch Daten über die Langzeitverträglichkeit. Da es z.B. die Hormonproduktion (antigonadotroper Effekt) beeinflußt, sind solche Studien essentiell. Aufgrund dieser Unsicherheiten ist es richtig, daß Melatonin derzeit als Arzneimittel in Österreich nicht zugelassen ist.

 

Schwach wirksame Mittel
Hierzu gehören die Antihistaminica Hydroxyzin (Atarax) und Diphenhydramin, die sedierend und bei manchen Patienten/innen einschläfernd wirken. Diphenhydramin ist in Österreich allerdings nur als Antiallergicum (Dibondrin Dragees) registriert. In Deutschland und auch USA ist es in zahlreichen Schlafmitteln enthalten. Auch pflanzliche Extrakte wie Baldrian können schlaffördernd wirken, auch wenn diese Wirkung nicht so belegt ist wie z.B. die der Benzodiazepine. Wenn Patienten aber mit diesen hier zitierten Mitteln besser schlafen können, ist die Frage, ob es sich um eine Placebo- oder Eigenwirkung handelt, wenig relevant, zumal diese Wirkung offensichtlich ohne Abhängigkeitspotential ist.

 

Literatur:
(1) J Clin Psychiat 53 (Suppl 12)(1992),50
(2) MMW 134 (1992),460
(3) JAMA 251 (1984),2410
(4) Arch Gen Psychiat 42(1985),225
(5) Nervenarzt 66 (1995),723
(6) Sleep 14 (1990), 169
(7) Am J Med 88 (Suppl 3A)(1990),34S
(8) Med Letter 38 (1996),59
(9) Schweiz Med Wschr 118 (1988),381
(10) Drugs 45 (1993),44
(11) N Engl J Med 332 (1990),239
(11a) Handbook of Sleep Disorders 1990
(12) Brit Med J 1979,918
(13) Brit Med J 1982,825
(14) N Engl J Med 316 (1987),363
(15) Pharmacopsychiatry 22 (1989),115
(16) Lancet 1979,526
(17) JAMA 258 (1987), 945
(18) Lancet 1991,938
(19) Lancet 1989,451
(20) Schweiz Med Wschr 116 (1986)42
(21) Pharma-Kritik 9 (1987),81
(22) Lancet 1987,108
(23) Principles and Practice of Sleep Medicine,1994
(24) Pharma-Kritik 7 (1985),85
(25) Arzneiverordnungen 1988,15
(26) Am J Med 88 (Suppl 3A)(1990),29S
(27) Drugs 40 (1990),688
(28) J Clin Neurophysiol 12 (1995),139
(29) N Engl Med 323 (1990), 520
(30) Soc Sci Med 10 (1979),239
(31) J Pharmac Ther 237 (1986),649
(32) Pharma-Kritik 12 (1990),55
(32a) JAMA 278,2170,1997
(33) Sleep 14 (1991),386
(34) Anesthesiology 69 (1988),555
(35) Lancet 1993,374
(36) Lancet 1994,1721
(37) Arzneimitteltelegramm 1996,72
(38) Pharma-Kritik 15 (1993),5
(39) Sleep 14 (1991),408
(40) Lancet 1990,335
(41) Psychopharmacology 115 (1 994)~86
(41a) Internist 36(1995),1085
(41b) Brit Med J 316,117,1998
(42) N Engl J Med 327 (1992)1377
(43) Science 210 (1980),1267
(44) Neurol Psychiat Brain Res 3 (1995),1
(45) Dtsch Apothekerzeitung 135 (1995),4218
(46) Brit J Med 1994,167
(47) Lancet 1995,541

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 3. August 1998

Kontakt:

em.Univ.Prof.Dr.
Hans Winkler 

Tel.: +43 (0)512/9003-71200
Fax: +43 (0)512/9003-73200  

E-Mail: hans.winkler@i-med.ac.at

Peter-Mayr-Straße 1a
A-6020 Innbruck

Sie finden uns hier.

© Medizinische Universität Innsbruck - Alle Rechte vorbehaltenMail an i-master - Letzte Änderung: 21.1.2013, 10:34:18ximsTwitter LogoFacebook Logo