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Arzneimittelwechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen verordneten Arzneimitteln, aber auch denen ohne Verordnung, können zu substantiellen Änderungen des Wirkungs- und Nebenwirkungsprofils von Therapien führen und finden nachweislich zu wenig Beachtung. Das Risiko für eine Interaktion betrug in einer untersuchten Population von Spitalspatienten/innen bei Gabe von zwei Arzneimitteln 13%, bei 4 Arzneimitteln 38% und bei 7 Arzneimitteln 82% (1). Auch nach der Spitalsentlassung erhielten Patienten/innen einer anderen Studie (2) zu 60% Arzneimittelkombinationen, die potentiell zu Interaktionen führen können. Immerhin für 12% war das Risiko einer schweren Nebenwirkung gegeben. Tatsächlich auftretende klinisch relevante Wechselwirkungen dürften aber seltener sein. Interaktionen können zwar den Blutspiegel und damit die Wirkung von Arzneimitteln verändern und tun das auch, klinisch relevante Folgen entstehen aber aus dem einfachen Grund relativ selten, weil die meisten verwendeten Medikamente eine hohe therapeutische Breite haben und unterschiedliche Blutspiegel, die schon alleine durch individuelle Bioverfügbarkeitsschwankungen auftreten, keine gefährliche Folge haben.

Wir wollen daher im Folgenden versuchen, nicht eine Vielzahl von potentiellen Interaktionen aufzuzählen, sondern klinisch relevante Probleme durch Arzneimittelinteraktionen zu beschreiben.

Wir wollen uns hier auf die vier am häufigsten verordneten Arzneimittelgruppenkonzentrieren: ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor Antagonisten, Protonenpumpenblocker, Antidepressiva und Statine. Die Verordnungen dieser Arzneimittelgruppen machen immerhin über 30% aller Verordnungen aus und sind dementsprechend beachtenswert.

Das Risiko für Arzneimittelinteraktionen steigt besonders bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite sowie bei Polypragmasie. Wir besprechen daher im Folgenden insbesondere die Auswirkung der oben genannten Gruppen auf einige Substanzen mit geringer therapeutischer Breite und zwar Antikoagulantien, Antidiabetika, Digoxin, Lithium und Phenytoin. Nicht speziell diskutiert werden Substanzgruppen, bei denen Wechselwirkungen über eine Abschwächung der Wirkung dieser Substanzen Probleme schaffen können, z.B. Immunsuppressiva wie Ciclosporin (Cicloral Hexal, Neoimmun, Sandimmunoder Virostatika bei der AIDS-Therapie oder hormonelle Antikonzeptiva.

Zur Polypragmasie weiß jede/r verschreibende Ärztin/Arzt wie wichtig es ist, die Liste der verschriebenen Präparate immer wieder auf eine mögliche Reduzierung zu überprüfen. Dies ist die wichtigste Maßnahme um Interaktionen zu vermeiden.

 

Protonenpumpenhemmer (PPI)

Durch die Erhöhung des Magen pH-Wertes kann die Resorption einiger Medikamente reduziert sein (z.B. Ketoconazol - in Österreich nur als Creme und medizinisches Shampoo registriert - und Itraconazol: Itrabene, Itraconazol Präparate, Sporanox). Alle PPI sind sowohl Substrate als auch Hemmer der Cytochrom P-450 Isoenzyme 3A4 und 2C19. Dies kann zur Abbauhemmung anderer Substanzen führen.

Kombination mit Substanzen mit geringer therapeutischer Breite: Für Cumarine (Acenocoumarol: Sintrom; Phenprocoumon: Marcoumar Roche, Phenprocoumon Ratiopharm) wird eine Kontrolle der Gerinnungsparameter (INR) empfohlen. Eine Studie der FDA (3) über Wechselwirkungen von PPI mit anderen Medikamenten zeigt zwar als häufigste Meldung eine Interaktion von PPI mit Cumarinen, aber nur in einer Frequenz von 0,1 pro Million Packungen. Offensichtlich wird diese Interaktion beachtet und sie tritt daher selten auf. Diese Zusammenstellung fand auch keinen Unterschied in der Nebenwirkungs-Frequenz zwischen Omeprazol (Gastroplex, Losec, Omec Hexal, Omeprazol Präparate) und Lansoprazol (Agopton, Lansobene, Lansohexal, Lansoprazol Präparate, Neutrozol) und Pantoprazol (Pantoloc, Zurcal). Noch seltener wurde über eine Wechselwirkung mit dem Antiepileptikum Phenytoin (Epanutin, Epilan-D-Gerot) berichtet. Dem entspricht, dass z.B. Esomeprazol (Nexium) den Phenytoinspiegel nur um 13% erhöht (siehe Fachinformation). Für Lansoprazol wird allerdings in der Fachinformation bei Kombination mit Phenytoin eine Überwachung der Blutspiegel für diese Substanz empfohlen, und dasselbe gilt für diesen Blocker auch bei Digoxingabe (ß-Acetyldigoxin: Corotal, Lanatilin, Novodigal; Metildigoxin: Lanitop).

Weitere Wechselwirkungen: Omeprazol und Esomeprazol aber nicht die anderen PPI erhöhen den Diazepamspiegel und den einiger anderer Benzodiazepine um bis zu 50% (4), was allerdings in Bezug zur großen therapeutischen Breite dieser Substanzen zu sehen ist.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass PPI eine Arzneimittelgruppe mit sehr geringer Gefahr für klinisch relevante Wechselwirkungen darstellen (3,3a,4).

 

ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker (AT1-Blocker)

Bei beiden Gruppen ist darauf zu achten, dass es bei Patienten/innen mit Hypovolämie und Hyponatriämie (z.B. nach einer Diuretikabehandlung) nach Gabe dieser Mittel zu akuten Blutdruckabfällen kommen kann. Eine Kombination mit kaliumsparenden Diuretika (Triamteren: Dytide H, Triamteren Genericon comp., Triastad HCT; Amilorid:Amiloretik, Amilorid Genericon comp., Amilostad HCT, Loradur, Moduretic) kann zu schweren Hyperkaliämien und zur Einschränkung der renalen Clearance führen.

Kombination mit Medikamenten geringer therapeutischer Breite: Bei einer Gabe beider Gruppen zusammen mit Lithium müssen die Lithiumblutspiegel besonders genau kontrolliert werden. Bei Antidiabetika (Insulin und orale) kann es bei ACE-Hemmern zu einer Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung kommen. Für AT1-Blocker ist dies nicht beschrieben. Für orale Antikoagulantien (z.B. Cumarine) und Digoxin sind keine wesentlichen Wechselwirkungen mit beiden Gruppen beschrieben.

Wechselwirkungen mit Acetylsalizylsäure (ASS: zahlreiche Präparate) und Nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR): Eine Wechselwirkung zwischen ASS und ACE-Hemmern wurde kontroversiell diskutiert. Für bei Herzkrankheiten übliche Dosierungen von ca. 100 mg dürfte aber weder eine Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern noch eine Reduktion ihrer positiven Wirkung auf kardiovaskuläre Ereignisse zu erwarten sein (5,6). Dies dürfte auch für die Gabe von ACE-Hemmern und ASS bei Herzinsuffizienz gelten (7). Eine sicherlich häufige gemeinsame Gabe von ACE-Hemmern und ASS bewirkt daher keine klinisch relevanten negativen Wechselwirkungen.

Eine Gabe höherer Dosen von NSAR (z.B. Indometacin: Indobene, Indocid, Indocid retard) schwächt aber die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern (auch in der Fachinformation angegeben) und auch von AT1-Blockern (in einigen Fachinformationen angeführt) ab. Es gibt Studien, wo diese Abschwächung nur sehr gering ist (8), in anderen hingegen sehr deutlich (siehe 9). Auf jeden Fall dürfte bei einer längeren Therapie mit NSAR bei gleichzeitiger Hypertoniebehandlung mit ACE-Hemmern eine intensivere Kontrolle des Blutdruckes angebracht sein.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann die Kombination von ACE-Hemmern und NSAR zur akuten weiteren Verschlechterung führen (9a).

Weitere Wechselwirkungen: Im Gegensatz zu ACE-Hemmern (10) werden AT1-Blocker zu unterschiedlichen Graden in der Leber metabolisiert. Zahlreiche Wechselwirkungen sind im Bereich dieser Enzyme beschrieben, die z.B. die blutdrucksenkende Wirkung etwas abschwächen können, aber offensichtlich generell gesehen nur geringe klinische Relevanz besitzen (11).

 

Statine

Die Statine, die als Cholesterinsenker vielfach verschrieben werden, sind an sich sehr gut verträgliche Substanzen, allerdings können sie zum Auftreten einer lebensgefährlichen Rhabdomyolyse führen, deren Frequenz durch hohe Dosen aber auch durch Wechselwirkungen mit Medikamenten, die den Blutspiegel der Statine erhöhen, gesteigert werden kann (siehe unten). Statine (allerdings nicht Pravastatin: Panchol, Pravastatin Präparate (12) und Rosuvastatin: Crestor (12a)) werden in der Leber zum Großteil über das Cytochrom P-450 System abgebaut, was potentiell zu zahlreichen Wechselwirkungen führen kann (13,14). Zusätzliche Interaktionen können über das Transporteiweiß P-Glycoprotein entstehen (12).

Kombination mit Substanzen mit geringer therapeutischer Breite:
Mit oralen Antikoagulantien vom Cumarintyp treten offensichtlich nur geringe Wechselwirkungen auf, eine Kontrolle wird aber empfohlen. Für Digoxin werden sehr geringe Anstiege in der Fachinformation von Simvastatin (Gerosim, Nyzoc, Simvastad, Simvastatin Präparate, Simvatin, Zocord) und Atorvastatin (Sortis: nur bei Dosen von 80 mg) beschrieben, offensichtlich sind keine großen Probleme zu erwarten. Auch für Antidiabetika sind entweder keine Angaben oder für Atorvastatin und Fluvastatin (Lescol) ein Fehlen von Wechselwirkungen zitiert.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:
Hier sind insbesondere Wechselwirkungen relevant, die zu einer Blutspiegelerhöhung von Statinen führen, weil dies in der Vergangenheit zu einer Erhöhung der Rhabdomyolysefrequenz geführt hat. Die wichtigsten Wechselwirkungen (siehe auch 12) dieser Art betreffen Fibrate (Gemfibrozil: Gevilon, aber auch Fenofibrat: Fenolip, Lipcor, Lipsin, Lipsin retard), Azol-Antimykotika (Itraconazol: Itrabene, Itrabene Dermis, Itraconazol Präparate, Sporanox, Sporanox Derm; Ketoconazol: - in Österreich nur als Creme und medizinisches Shampoo registriert: Fungoral, Nizoral), Makrolide (insbesondere Erythromycin: Erystad, Erythrocin, Erythrocin Lactobionat, Erythromycin Genericon und Clarithromycin: Clarithromycin Präparate, Klacid, Klacid Uno, Klacid Lactobionat, Maclar), das Antidepressivum Nefazodon (in Österreich nicht registriert), HIV-Virostatika (Proteasehemmer), Ciclosporin und Calciumkanalblocker wie Diltiazem (Diltiastad, Diltiazem Präparate, Dilzem, Dilzem Retard) und Verapamil (Isoptin, Isoptin retard, Isoptin RR retard, Verapabene, Verapabene retard, Verastad). Grapefruitsaft kann über die Hemmung der Leberenzyme ebenfalls Wechselwirkungen auslösen. Klinisch relevant dürften sie aber meist erst werden, wenn über 250 ml Saft pro Tag getrunken werden. Exzessiver Genuss (Litermengen) können aber die Blutspiegel der Statine um ein Vielfaches erhöhen (12). Auf jeden Fall dürfte es besser sein (auch zumutbar), eine gleichzeitige Einnahme von Grapefruitjuice zu vermeiden. Für Pravastatin und Rosuvastatin, die anders metabolisiert werden (siehe oben), sind weniger Wechselwirkungen zu beachten, aber eine Kombination mit Fibraten und Ciclosporin ist zu vermeiden, und Makrolide führen zu einem höheren Blutspiegel von Pravastatin.

Die offensichtliche Bedeutung solcher Wechselwirkungen sei nur damit charakterisiert, dass z.B. die Kombination von Simvastatin mit Itraconazol zu 10 - 20fach höherem Blutspiegel der Statine führt, oder von Pravastatin mit Ciclosporin zu 5 - 23fachem (12,13).

Über eine Wechselwirkung von Clopidogrel (Plavix) mit Statinen (Folge: Abschwächung der Clopidogrel Wirkung) hat es einige Diskussion gegeben (15). Die Thrombozytenfunktion unter Clopidogrel wird durch zusätzliche Gabe von Statinen jedoch nur geringfügig oder nicht verändert (16,17).

Wechselwirkungen und Rhabdomyolyse:
Die Frequenz für das Auftreten einer Rhabdomyolyse liegt bei 1 - 4 Fällen für 100.000 Personenjahre für alle Statine außer Cerivastatin. Eine klare Aussage über Unterschiede in dieser Frequenz für einzelne Statine erscheint, mit der Ausnahme Cerivastatin, unmöglich. Dieses letztere Präparat hat eine Rate von 46 Fällen pro 100.000 (14). Wenn diese Substanz allerdings mit Gemfibrozil (Gevilon) kombiniert wurde, lag diese Rate bei 1 von 10 Patienten/innen. Nicht verwunderlich, dass bei der Verwendung dieser Substanz zahlreiche Todesfälle (ca. 80) auftraten und Cerivastatin, allerdings etwas verspätet, vom Markt genommen wurde (siehe Pharmainfo XVI/4/2001). Aber auch bei den anderen Statinen führt eine Kombination mit Gemfibrozil zu einer ca. 10fach höheren Inzidenz der Rhabdomyolyse (35 pro 100.000 Patienten/innen), eine Frequenz, die für eine doch so schwere Nebenwirkung nicht mehr akzeptabel ist.

Zusammenfassung:
Wechselwirkungen bei Statinen sind insbesondere in Hinblick auf das Auftreten der Rhabdomyolyse interessant. Diese bei Monotherapie sehr selten auftretende Nebenwirkung kann bei Kombination mit anderen Medikamenten vermehrt auftreten. Durch Vermeidung bzw. sorgfältige Überwachung bei medizinisch zwingend indizierten Kombinationen ist diese schwere Nebenwirkung in der Regel vermeidbar.

 

Spezifische Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

SSRI sind heute die am meisten verordneten Psychopharmaka, die die Benzodiazepine weitgehend abgelöst haben. SSRI werden von den Cytochrom P-450 Enzymen mit unterschiedlicher Intensität abgebaut, sodass Wechselwirkungen über dieses System für Fluvoxamin (Floxyfral) am stärksten sind, gefolgt von Fluoxetin (Felicium, Floccin, Fluctine, Fluoxetin Präparate, Fluoxibene, Flux Hexal, Fluxil, FluxoMed, Mutan, Positivum) und Paroxetin (Allenopar, Parocetan, Paroxat Hexal, Paroxetin Präparate, Seroxat), während für Sertralin (Adjuvin, Gladem, Sertralin Präparate, Tresleen) und Citalopram (Citalopram Präparate, Citalostad, Eostar, Pram, Seropram) Wechselwirkungen in geringem Ausmaß zu erwarten sind (18,19). Vorsicht ist geboten bei der Kombination von trizyklischen Antidepressiva und Neuroleptika mit Fluvoxamin, Fluoxetin und Paroxetin. Für Fluvoxamin sind relativ viele Wechselwirkungen (z.B. mit Tranquilizer und auch Coffein) in der Fachinformation angeführt.

Kombination mit Substanzen geringer therapeutischer Breite:
Bei gleichzeitiger Gabe von oralen Antikoagulantien kann es bei allen SSRI zu Wechselwirkungen kommen (daher entsprechende Kontrollen der Gerinnungsparameter (INR)). Für Digoxin scheinen keine klinisch relevanten Probleme aufzutreten (20). Für Antidiabetika verweisen zumindest 2 Fachinformationen (Fluoxetin, Sertralin) auf Blutzuckerspiegelveränderungen. Eine entsprechende Kontrolle dürfte für alle Mittel angebracht sein. Für Phenytoinsind zumindest mit Fluvoxamin und Fluoxetin Wechselwirkungen beschrieben.

SSRI und NSAR: Gastrointestinale Blutungen:
Das Risiko gastrointestinaler Blutungen unter NSAR ist bekannt (z.B. 21: relatives Risiko gegenüber Placebo: 3,7fach). SSRI zeigen ebenfalls ein erhöhtes Risiko (ca. um das 2,6fache: 21) wahrscheinlich über eine Interferenz mit den Thrombozyten (z.B. über eine Reduktion der Serotoninwiederaufnahme in diesen Zellen: 22). Die Kombination eines SSRI mit einem NSAR erhöht jedoch das relative Risiko einer gastrointestinalen Blutung um das beinahe 15fache (21, siehe auch 23).

Hier liegt offensichtlich eine klinisch relevante Wechselwirkung vor. Sollte diese Kombination zwingend indiziert sein, ist zusätzlich ein Magenschutzpräparat (insbesondere Protonenpumpenblocker) zweckmäßig (24).

SSRI und Serotoninsyndrom:
Das Serotoninsyndrom entsteht durch eine erhöhte Konzentration von Serotonin im Gehirn und der Peripherie. SSRI sind häufig beteiligte Medikamente, die ein Syndrom bei Überdosierung oder in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln auslösen können.

Die Symptomatik reicht von milden Erscheinungen bis zu letalen Folgen. Sie schließt neuromuskuläre Symptome wie Tremor, Myoklonien und Hyperreflexie bis Krämpfe, psychische Symptome (Agitiertheit und Delirium) und vegetative Symptome wie Schwitzen, Durchfälle, Tachykardie (einschließlich Arrhythmien) und in schweren Fällen Hyperthermie, Rhabdomyolyse und Koagulopathien (25) ein.

Angaben über die Häufigkeit des Serotoninsyndroms sind schwer zu machen. Wenn man nur die postmarketing Nebenwirkungsmeldungen nimmt, wurde für Fluvoxamin nur eine Frequenz von 1 Fall auf 700.000 Verschreibungen berichtet (26), bei gezielter Nachfrage bei Ärzten/Ärztinnen, die SSRI verschrieben haben, ergab sich immerhin eine Frequenz von 1 auf 2.000 Patienten/innen-Monate (27). Bei Patienten/innen, die eine zu vermeidende (siehe unten) Kombination von SSRI und Linezolid (Zyvoxid) erhielten, wurde bereits eine Frequenz von 3% beobachtet (28). Die sehr niederen Zahlen bei Spontanmeldungen sind durch geringe Meldungsraten und durch die nicht immer leichte Diagnose (komplexe Symptomatik) zu erklären. Das Syndrom dürfte aber in seiner schweren Form tatsächlich sehr selten auftreten. Bei entsprechender Berücksichtigung von Wechselwirkungen ist dieses zwar seltene, aber potentiell gefährliche Syndrom verhinderbar.

Eine Kombination von SSRI mit weiteren serotonergen Substanzen ist daher zu vermeiden. Dies gilt besonders für MAO-Hemmer (Moclobemid: Aurorix, Moclobemid Präparate; Selegilin: Amboneural, Cognitiv, Jumex, Selegilin Genericon, Xilopar). Diese Kombination ist als kontraindiziert in der Fachinformation angeführt. Für weitere Substanzen verweisen die Fachinformationen sehr unterschiedlich und nicht immer sehr klar auf Vorsicht. Gefährlich können Kombinationen mit den Migränemitteln aus der Triptan Gruppe (z.B. Sumatriptan: Imigran, Sumatriptan Präparate - siehe auch kürzliche Warnung der FDA: 29), mit dem Antibiotikum Linezolid (Zyvoxid: besitzt MAO-hemmende Aktivität), mit Analgetika (Fentanyl: Actiq, Durogesic, Fentanyl Präparate, Fentoron, Matrifen; Tramadol: zahlreiche Präparate) und mit trizyklischen Antidepressiva (z.B. Imipramin: in Österreich nicht registriert; Venlafaxin: Efectin, Efectin ER) sein (25).

Zusammenfassung: 
Bei den so häufig verschriebenen SSRI sind vor allem die Wechselwirkungen mit NSAR (sicherlich eine häufige Kombination) und mit serotonergen Substanzen (wegen der Schwere des Serotoninsyndroms) zu beachten. Bei anderen Wechselwirkungen sind Sertralin und Citalopram seltener beteiligt, bei der notwendigen Gabe mehrerer Medikamente haben sie daher einen Vorteil.

 

Schlussfolgerung

In dieser Zusammenstellung wurde versucht, sich auf klinische, d.h. in der Praxis relevante Nebenwirkungen zu konzentrieren, weil eine detaillierte Aufzählung aller potentiellen Wechselwirkungen nicht zweckmäßig ist. Diese Vorgangsweise hat allerdings das Risiko, eine für einen seltenen Einzelfall relevante Wechselwirkung nicht zu erwähnen. Wichtig ist es daher: (1) die Fachinformationen von neu zu verschreibenden Präparaten genau durchzuschauen, insbesondere von solchen Präparaten, die eine geringe therapeutische Breite haben (Risiko von Nebenwirkungen) oder bei denen eine geringe Senkung des Blutspiegels zu einem Wirkungsverlust führen kann, (2) bei mangelnder Wirkung eines Präparates oder verstärkten Nebenwirkungen der Frage einer möglichen Wechselwirkung nachzugehen und (3) immer wieder daran zu denken, dass weniger verschriebene Präparate auch weniger Wechselwirkungen haben können.

Literatur:
(1) Amer J Emerg Med 14,447,1996
(2) Eur J Clin Pharm 58,773,2003
(3) Aliment Pharm Ther 17,1015,2003
(3a) Drug Safety 29,769,2006
(4) Eur J Gastr Hepat 13,611,2001
(5) Amer J Hypertension 12,784,1999
(6) J Hypertension 20,1015,2002
(7) Circulation 113,2572,2006
(8) J Hypertension 20,1007,2002
(9) J Hypertension 24,1457,2006
(9a) Drug Safety 26,983,2003
(10) Rev Med Suisse Heft 32 (Sept.14) 2099,2005
(11) Expert Opin Drug Saf 4,7,2005
(11a) Drug Safety 26,707,2003
(12) Circulation 109, suppl III,50,2004
(12a) Clin Pharmacol Ther 80,565,2006
(13) Amer J Cardiol 97, suppl 27C 2006
(14) Amer J Cardiol 97, suppl 52C 2006
(15) Pharmacotherapy 26,388,2006
(16) Eur J Clin Invest 35,476,2005
(17) Thromb Haemost 94,438,2005
(18) Current Drug Metab 3,13,2002
(19) Drugs Aging 19,299,2002
(20) Brit Clin Pharm 59,102,2005
(21) BMJ 319,1106,1999
(22) Amer J Med 119,113,2006
(23) Arch Int Med 163,59,2003
(24) BMJ 331,529,2005
(25) NEJM 352,1112,2005
(26) Psychopharmacology 35,101,2005
(27) Brit J Gen Pract 49,871,1999
(28) Clin Inf Dis 43,180,2006
(29) DAZ 36,3148,2006

 

Neu registriert: Aliskiren (Rasilez)

Zahlreiche Studien bestätigen den hohen klinischen Stellenwert von Substanzen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) blockieren. ACE-Hemmer und Sartane sind in der Behandlung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, nach Herzinfarkt, sowie bei Patienten/innen mit diabetischer Nephropathie Mittel der ersten Wahl (Pharmainfo XXI/3/2006).

Bereits vor mehr als 30 Jahren wurde allerdings darauf hingewiesen, dass eine optimale Hemmung des RAAS durch Blockade des ersten und limitierenden Schritts der RAAS-Kaskade, nämlich der Freisetzung/Wirkung von Renin selbst erreicht werden könnte (1). Initiale Versuche mit Renin-Antikörpern und peptidischen Reninantagonisten blieben jedoch klinisch weitgehend erfolglos (2). Auch die Hoffnung, mit Sartanen einen im Vergleich zu ACE-Hemmern klinisch wirksameren, RAAS-blockierenden Effekt zu erzielen, konnte nicht erfüllt werden.

2007 wurde nun ein erster oral verfügbarer Renininhibitor, Aliskiren (Rasilez) von der EMEA zur Behandlung der Hypertonie zugelassen (EPAR http://www.emea.europa.eu). Aliskiren ist ein oral zu etwa 3% bioverfügbarer spezifischer, nichtpeptidischer Inhibitor von Renin (3). Aliskiren hat eine Halbwertszeit von etwa 40h und wird einmal täglich verabreicht. Nach Gabe von Aliskiren kommt es zu einer Senkung der Plasmaspiegel von Angiotensin II und einer Senkung der Plasmareninaktivität, die beide unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse sind. Kompensatorisch kommt es allerdings zu einer Erhöhung der Plasmareninkonzentration.

Aliskiren wurde sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Antihypertensiva (ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten und Diuretika) getestet. Als Monotherapie ist die durch Aliskiren erzielte Blutdrucksenkung jener anderer Antihypertensiva vergleichbar (EPAR: EMEA). Bei den mit Aliskiren behandelten Patienten/innen kam es häufiger als in der Placebogruppe zu Diarrhö und Hyperkaliämie. Husten scheint ähnlich wie für Sartane im Vergleich zu ACE-Hemmern seltener aufzutreten.

Studien zu klinischen Endpunkten liegen für Aliskiren derzeit nicht vor. Auch ist offen, ob eine kombinierte Gabe von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder Sartanen zu bedeutsamen additiven Effekten führt. In Anbetracht der gegenwärtigen Datenlage ist daher derzeit kein unmittelbarer Vorteil von Aliskiren gegenüber ACE-Hemmern oder Sartanen erkennbar. Ob das pharmakologisch interessante Prinzip der „proximalen“ RAAS Hemmung auch zu klinisch bedeutsamen Vorteilen, auch in den Indikationen chronische Herzinsuffizienz und diabetische Nephropathie, führt ist Gegenstand laufender Studien (4). Eine eindeutige Indikation zur Gabe von Aliskiren ist daher erst bei Vorliegen von Langzeit-Endpunktstudien zu sehen, wenn diese eine zumindest vergleichbare Wirkung wie ACE-Hemmer ergeben und auch eine bessere Einschätzbarkeit des Nebenwirkungspotentials erlauben.

Literatur: 
(1) J Cardiovasc Pharmacol 50,105,2007
(2) Fundam Clin Pharmacol 3,347,1989
(3) Drugs67,1767,2007
(4) Cardiovasc Drugs Ther 21,459,2007

 

Vareniclin (Champix)

Wir haben kürzlich dieses Medikament zur Raucherentwöhnung besprochen (Pharmainfo XXII/4/2007) und als letzte Nebenwirkungsmeldung festgestellt, dass es bei Patienten/innen mit Psychosen zur Exacerbation führen kann. Jetzt wird berichtet, dass es auch bei gesunden Patienten/innen zu Stimmungsveränderungen bis hin zu Suizidgedanken kommen kann (EMEA Questions and Answers document 14. Dezember 2007). Ob dies eine Nebenwirkung der Substanz oder nur ein Symptom des Nikotinentzugs ist, wird sich zeigen. Wir haben empfohlen (Pharmainfo XXII/4/2007), zur Raucherentwöhnung als Mittel erster Wahl die Nikotinersatzpräparate (mit klar überschaubarem Nebenwirkungspotential) zu verwenden. Wenn dies nicht zum Erfolg führt, erschien Vareniclin "auch als wenig erprobtes Präparat" eine Alternative. Ab jetzt wird man bei Patienten/innen auf psychische Änderungen unter diesem Präparat besonders achten. Die Raucherentwöhnung, ein Loskommen von dieser tödlichen Sucht, ist aber eine wichtige und lebensrettende medizinische Indikation, daher kann man bei einem dafür wirksamen Medikament auch ein gewisses Risiko vertreten.

 

Strontiumranelat (Protelos)

Bei diesem Medikament zur Osteoporosebehandlung (zugelassen 2004) wurden jetzt vereinzelte Fälle von DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) Syndrom beobachtet (zwei Fälle endeten tödlich: EMEA Press Release 16. November 2007). In der Fachinformation wurde eine Warnung bezüglich Hypersensitivitätssyndromen wie DRESS und Stevens Johnson Syndrom aufgenommen. Auch hier wurden Nebenwirkungen erst in den ersten Jahren nach Zulassung erkannt. In unserer Besprechung von Protelos (Pharmainfo XXII/1/2007) haben wir auf das unklare Risikopotential hingewiesen und in diesem Medikament nur ein Reservemittel, wenn Bisphosphonate und andere Präparate nicht vertragen werden, gesehen.

 

ACE-Hemmer versus Sartane

In der Pharmainfo XXI/3/2006 haben wir festgestellt, dass eine Überlegenheit von Sartanen gegenüber ACE-Hemmern nicht belegt ist. Eine große Metaanalyse (Ann Int Med 148,16,2008) bestätigt nun eine vergleichbare Wirksamkeit auf Blutdruck und Folgeerkrankungen, ACE-Hemmer führten bei 10% der Patienten/innen zu Husten. Es ist daher richtig (siehe Pharmainfo XXI/3/2006 und NEJM 358,1615,2008) die preisgünstigeren ACE-Hemmer zuerst, und nur bei Husten oder anderen Unverträglichkeiten Sartane zu verschreiben. Allerdings hat es nicht an Versuchen gefehlt, die primäre Verschreibung der Sartane zu propagieren. Diese Bemühungen dürften in Zukunft seltener werden, da auch Sartane bald als preisgünstige Generika zur Verfügung stehen werden.


 

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 28. März 2008

Kontakt:

em.Univ.Prof.Dr.
Hans Winkler 

Tel.: +43 (0)512/9003-71200
Fax: +43 (0)512/9003-73200  

E-Mail: hans.winkler@i-med.ac.at

Peter-Mayr-Straße 1a
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