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Ticagrelor (Brilique) zur Behandlung des akuten Koronarsyndroms

Bernd Jilma & Jolanta Siller-Matula, Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie & Universitätsklinik für Innere Medizin II, Kardiologie, Medizinische Universität Wien.

Wir haben in der Pharmainfo XXV/3/2010 über Acetylsalicylsäure (Generika, Aspirin) und die P2Y12 ADP-Rezeptorhemmer Clopidogrel (Clopidogrel Generika, Plavix) undPrasugrel (Efient) berichtet. Alle drei hemmen irreversibel die Thrombozytenfunktion. Aufgrund der Lebensdauer von Thrombozyten von 8-10 Tagen wird die Plättchenfunktion deutlich länger gehemmt als die Halbwertszeiten der Substanzen vermuten lassen (1). In Folge der rezenten Zulassung wollen wir uns Ticagrelor (Brilique) widmen, das ebenfalls den P2Y12 Rezeptor und damit die ADP-induzierte Plättchenaktivierung und Aggregation hemmt (2). Jedoch ist seine Wirkung reversibel, das heißt sie hält kürzer an. Die zugelassene Indikation ist das akute Koronarsyndrom.

Pharmakokinetik: Ticagrelor wird nach oraler Gabe rasch enteral resorbiert (Tmax 1,5-3h: 3,4), bedarf aber im Unterschied zu den Prodrugs Clopidogrel oder Prasugrel keiner metabolischen Aktivierung. Dies ist von besonderer Bedeutung, da durch genetische Variabilität, vor allem des Cytochrom CYP2C19 (Subfamilie des Cytochrom P450), eine hohe Variabilität in den Konzentrationen des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und nachfolgend der Plättchenhemmung zu sehen ist (5). Dennoch wird auch Ticagrelor über Cytochrom P450, allerdings durch die Subfamilie CYP3A4, metabolisiert. Es ist daher die gleichzeitige Verwendung von starken Hemmern von CYP3A4 (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) eine Kontraindikation laut Fachinformation. So erhöht z.B. Ketoconazol die Blutspiegel von Ticagrelor deutlich (maximale Konzentration: 2,4-fach und Fläche unter der Kurve: 7,3-fach). Die Elimination erfolgt durch biliäre Sekretion, sodass wegen fehlender Studiendaten eine moderate oder schwere Leberinsuffizienz ebenso als Kontraindikation gilt (7). Die Clearance beträgt 21,6 l/h und die Halbwertszeit nur 6-12 Stunden, daher muss Ticagrelor zweimal am Tag genommen werden, was ein Nachteil für die Compliance sein könnte.

Pharmakodynamik: Da Ticagrelor keine Prodrug ist, ist der Wirkungseintritt rascher als bei Clopidogrel (innerhalb von 2 statt 6 Stunden). Auch ist die Hemmung der Plättchen mit 80-95% deutlich stärker als unter Clopidogrel (ca. 50% Hemmung).

Klinische Studien im Vergleich zu Clopidogrel

Die DISPERSE Studie, eine Dosisfindungsstudie an 201 Patienten/innen mit stabiler koronarer Herzkrankheit, zeigte, dass eine Dosis von >100 mg Ticagrelor die Plättchenaggregation innerhalb eines Tages um 80-90% hemmt, während Clopidogrel nur 15% Hemmung verursachte (8).

In die DISPERSE II Studie wurden 990 Patienten/innen mit Nicht-ST-Strecken Hebungsinfarkt (NSTEMI) eingeschlossen (7). Die Anzahl an Patienten/innen mit Myokardinfarkt war numerisch geringer unter Ticagrelor (3,8%) als unter Clopidogrel (5,6%), bei gleicher Blutungsrate, jedoch waren große oder lebensbedrohliche Blutungen sowie Blutungen bei Bypassoperation unter Ticagrelor etwas niedriger. In der RESPOND Studie wurden 98 Patienten/innen mit stabiler Angina Pectoris eingeschlossen. Patienten/innen, die auf Clopidogrel nicht ansprachen, zeigten eine gute Plättchenhemmung nach Ticagreloreinnahme (9).

Die ONSET/OFFSET Studie zeigte einerseits eine raschere Hemmung der Plättchenfunktion (-80% und -90% innerhalb von 1 und 2 Stunden) durch Ticagrelor als durch Clopidogrel (-50% erst nach 8 Stunden), andererseits aber eine raschere Erholung der Plättchenfunktion nach Absetzen von Ticagrelor (10). Einen Tag nach der letzten Ticagrelor Einnahme ist die Plättchenhemmung noch im Bereich von Clopidogrel von 50-60% (sodass, wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wird, immer noch eine gute Hemmung vorhanden bleibt). Jedoch schon 72 Stunden nach Absetzen von Ticagrelor ist die verbleibende Hemmung nur mehr 20%, ein Wert, der erst 120 Stunden nach Absetzen von Clopidogrel zu beobachten war. Dies lieferte auch das Rationale für die gewünschte Zeitdauer des Absetzens von Ticagrelor (für 1-3 Tage) und von Clopidogrel (für 5 Tage) vor einer koronaren Bypassoperation in der nachfolgenden Phase III Studie.

Bis jetzt wurde eine große Phase III (Platelet Inhibition and Patient Outcomes - PLATO) Studie bei 18.624 Patienten/innen mit akutem Koronarsyndrom durchgeführt, von denen 46% vor Randomisierung bereits Clopidogrel erhalten hatten, 61% erhielten eine perkutane koronare Intervention, 4-5% eine chirurgische Therapie (6).

Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt, deren Auftreten durch Ticagrelor von 11,7% auf 9,8% bei allen Patienten/innen gesenkt wurde (relative Risikoreduktion [RRR]: 16%; 95%CI: 8-23%; Number Needed to Treat [NNT]: 53). Die Rate an gesicherten Stentthrombosen nahm um 33% (1,3 versus 1,9%) ab. Die kardiovaskuläre Mortalität sank von 5,1% auf 4,0%. Ebenso konnte die Gesamtmortalität von 5,9% auf 4,5% gesenkt werden  (p<0.001; RRR: 22%; 95%CI: 11-31%; NNT: 71). In Bezug auf Schlaganfälle war kein Unterschied zu sehen.

Verschiedene Subgruppenanalysen sind in diversen Manuskripten veröffentlicht worden, darunter auch die 72% an Patienten/innen, bei denen eine PCI geplant war (11). Die Ergebnisse entsprachen jenen der Gesamtpopulation.

Coronary artery bypass grafting (CABG): Bei einer Subgruppe von 1.899 Patienten/innen wurde eine Bypassoperation durchgeführt. Ticagrelor sollte 24-72 h und Clopidogrel 5 Tage vor Operation abgesetzt werden. Ticagrelor reduzierte den primären Endpunkt von 13,1 auf 10,6% (NNT: 40). Die Gesamtmortalität sank von 9,7% auf 4,7% (RRR: 51%, und eine vergleichbare RRR war für kardiovaskuläre und sonstige Mortalität zu beobachten, NNT: 20). Die Bypass assoziierten großen Blutungen waren gleich häufig bei beiden Behandlungsgruppen (12).

Diabetes und Renale Insuffizienz: Diabetes wurde bei 4.662 Patienten/innen zum Zeitpunkt des Einschlusses diagnostiziert. Es gab keine Interaktion zwischen Diabetes und den Effekten von Ticagrelor. Das heißt der Nutzen von Ticagrelor war bei Diabetiker/innen so wie in der Gesamtpopulation zu sehen (13). Unter Ticagrelor kommt es zu einem Anstieg an Kreatinin. Wie von den Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors bekannt, muss diese laborchemische Veränderung nicht zwingend mit negativen klinischen Effekten einhergehen. Bei 3.237 Patienten/innen mit einer Kreatininclearance <60 ml senkte Ticagrelor den primären Endpunkt von 22% auf 17,3%  (RRR 23%: 14). Die Gesamtmortalität sank in dieser Gruppe von 14% unter Clopidogrel auf 10% unter Ticagrelor (RRR: 28%), und die Blutungsraten waren zwischen den Behandlungsgruppen gleich. Es gab keine signifikanten Interaktionen zwischen Kreatininclearance und Behandlungsgruppe auf irgendeinen der Endpunkte; d.h. alle Patienten/innen profitieren von Ticagrelorbehandlung unabhängig von der Nierenfunktion, jene mit schlechterer Nierenfunktion sind aufgrund der höheren Rate an Endpunkten besonders geeignet um Unterschiede in Studien zu demonstrieren (assay sensitivity).

Pharmakogenetik: Wie beschrieben, unterliegt das Ansprechen auf Clopidogrel einer starken inter-individuellen Variabilität, die genetisch determiniert ist und aufgrund der Umwandlung der Prodrug in den aktiven Metaboliten durch das Cytochrom P450 System erfolgt.

Unabhängig vom CYP2C19 Genotyp war die Reduktion des primären Endpunktes durch Ticagrelor bei Patienten/innen mit oder ohne irgendeinem loss-of-function-Allel größer (-23% und -14% vs. Clopidogrel), und die Ereignisraten sanken von 5,7% (unter Clopidogrel) auf 3,8% schon nach 30 Tagen (15). Interessanterweise ging ein gain-of-function-CYP2C19-Allel mit einer 25% höheren Rate an großen Blutungen bei Clopidogreleinnahme einher.

Nebenwirkungen (6)

Blutungen wurden zum Teil schon angesprochen. Wie bei einer besseren Plättchenhemmung zu erwarten ist, kam es zu einer leichten Zunahme aller Blutungen von 14,6% unter Clopidogrel auf 16,1% unter Ticagrelor (Number Needed to Harm [NNH]: 67), schwere Blutungen waren fast gleich (11,2% vs. 11,6%), während es zu einer Zunahme von non-CABG assoziierten großen Blutungen von 3,8% auf 4,5% kam. Intrakranielle Blutungen sind unter beiden Medikamenten selten (0,2-0,3%), unter Ticagrelor jedoch häufiger letal (0,1% vs. 0,01%; NNH: 1111).

 

Dyspnoe tritt unter Ticagrelor häufiger auf (13,8%) als unter Clopidogrel (7,8%), und führte zu einem Abbruch der Behandlung bei 0,9% vs. 0,1% der Patienten/innen. Die meisten Dyspnoe Episoden waren singulär, traten innerhalb der ersten Behandlungswoche auf, dauerten unter 24 Stunden und waren mild. Sie gingen in der Onset/Offset Studie nicht mit Veränderungen der Lungenfunktion oder kardialen Funktion nach 6-wöchiger Therapiedauer einher (16).

Ventrikuläre Pausen traten im Holter Monitoring unter Ticagrelor häufiger auf als unter Clopidogrel, gingen jedoch selten mit Symptomen einher. Insbesonders war die Anzahl der Synkopen oder implantierten Schrittmacher nicht unterschiedlich.

Harnsäure steigt im Plasma ebenso wie Kreatinin ein wenig mehr unter Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel an.

Neoplasien traten bei 1,4% in der Ticagrelorgruppe auf, und bei 1,7% in der Clopidogrelgruppe.

Die Behandlung wurde wegen Nebenwirkungen bei 7,4% der Patienten/innen unter Ticagrelor und bei 6% unter Clopidogrel abgebrochen.

Zulassung

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat Ticagrelor (Brilique) in Europa für das akute Koronarsyndrom im Dezember 2010 zugelassen. Trotz positiver Empfehlung desCardiovascular & Renal Advisory Committees (17), hat die US Food and Drug Administrationerneuteine Entscheidung über die Zulassung vonTicagrelorverzögert, weil bei der Subgruppe von amerikanischen Patienten/innen in der Plato Studie kein Nutzen gesehen wurde.  

Vergleich zu Prasugrel

Zur Erinnerung, Prasugrel wird bei Patienten/innen mit akutem Koronarsyndrom angewendet, die sich einer PCI unterziehen. In der TRITON-TIMI 38 Studie wurden Patienten/innen auf Clopidogrel oder Prasugrel randomisiert (18). Prasugrel reduzierte gegenüber Clopidogrel das Auftreten von Myokardinfarkten und Stentthrombosen, jedoch weder die kardiovaskuläre Mortalität noch Gesamtmortalität. Auch kam es unter Prasugrel zu einer signifikanten Zunahme an großen, lebensbedrohlichen und tödlichen Blutungen. Wenngleich kein direkter Vergleich zwischen Ticagrelor und Prasugrel vorliegt, spricht die Senkung der Gesamtmortalität durch Ticagrelor für einen größeren Nutzen von Ticagrelor.

Zusammenfassung

Ticagrelor vermindert bei Patienten/innen mit akutem Koronarsyndrom Myokardinfarkte, kardiovaskuläre Mortalität und totale Mortalität im direkten Vergleich mit Clopidogrel. Im Unterschied zu Prasugrel senkt Ticagrelor auch die Mortalität. Allerdings ist ein Wort der Vorsicht angebracht. Die Verlässlichkeit der Daten der zentralen Plato Studie wurden kürzlich (19) in einer detaillierten Stellungnahme angezweifelt. Sollten sich diese Zweifel bestätigen, würde das die Bewertung von Ticagrelor grundlegend ändern.

Literatur:
(1) Br J Pharmacol 159,502,2010
(2) Future Cardiol 6,753,2010
(3) Eur J Clin Pharmacol 66,487,2010
(4) Drug Metab Dispos 38,1514,2010
(5) Future Cardiol 6,753,2010
(6) N Engl J Med 361,1045,2009
(7) J Am Coll Cardiol 50,1844,2007
(8) Eur Heart J 27,1038,2006
(9) Circulation 121,1188,2010
(10) Circulation 120,2577,2009
(11) Lancet 375,283,2010
(12) J Am Coll Cardiol 57,672,2011
(13) Eur Heart J 31,3006,2010
(14) Circulation 122,1056,2010
(15) Lancet 376,1320,2010
(16) J Am Coll Cardiol 56,185,2010
(17) Circulation 123,451,2011
(18) N Engl J Med 357,2001,2007
(19) Thromb Haem 105,online,2011

Wenn ein Statin nicht ausreicht

In der Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse sollte der LDL-Cholesterinspiegel je nach Risiko auf unter 100 mg/dL bzw. 70 mg/dL gesenkt werden. Eine Senkung von LDL-Cholesterin zwischen 20 – 51 mg/dL reduziert z.B. ischämische kardiovaskuläre Ereignisse um 20 – 62% (1). Eine rezente Studie (1a) aus Österreich zeigt, dass diese Zielwerte für den Cholesterinspiegel in der Praxis und in der Klinik nur von 26,4% bzw. 45,4% der Patienten/innen erreicht werden.

Zur Cholesterinsenkung dürfte es zweckmäßig sein, mit dem für klinische Endpunkte am besten untersuchten Simvastatin (Simvastatin Generika, Zocord) zu beginnen, meist dürfte bereits die höhere Dosis von 40 mg angebracht sein. Kann damit nicht die erwünschte Cholesterinsenkung erreicht werden, ist nicht eine Dosiserhöhung auf 80 mg zu empfehlen, da dies zu einem stärkeren Risiko von Rhabdomyolyse (1,2) führen kann, sondern ein Wechsel auf etwas stärker wirksame Präparate, in erster Linie auf das ebenfalls gut untersuchte Atorvastatin (Atorvastatin Generika, Sortis) oder auf Rosuvastatin (Crestor), für das allerdings viel weniger outcome Studien vorliegen (siehe Pharmainfo XXIII/4/2008). Sollten auch diese Präparate nicht ausreichen, ist eine Kombination mit einem anderen Präparat mit einem anderen Wirkungsmechanismus vorzunehmen.

Kombination mit Ezetimib:

Ezetimib (Ezetrol) senkt, zusätzlich zu einem Statin gegeben, den Cholesterinspiegel weiter (siehe Pharmainfo XIX/3/2004). Bis jetzt ist es aber nicht gelungen zu zeigen, dass diese Senkung auch kardiovaskuläre Ereignisse reduziert. So kam es zu keiner weiteren Senkung der Zunahme der Intima-Media Dicke der Carotis (siehe Pharmainfo XXIII/4/2008) im Vergleich zu Simvastatin allein, bzw. in einer anderen Studie mit Simvastatin war Ezetimib auf diesen Parameter im Vergleich zu retardierter Nikotinsäure (siehe unten und Pharmainfo XXV/1/2010) wirkungslos. Es ist daher derzeit nicht auszuschließen, dass die durch Ezetimib erreichte und erwünschte Cholesterinsenkung durch einen unbekannten negativen Effekt von Ezetimib auf das kardiovaskuläre System neutralisiert wird. Erst wenn neue Studien die bisher negativen Befunde widerlegen, kann diese Kombination (Inegy) empfohlen werden. Es sei noch einmal betont, nicht eine Senkung des Surrogatparameters Cholesterinspiegel ist für den/die Patienten/in relevant, sondern die Besserung des klinischen Zustandes und damit die Verhinderung negativer kardiovaskulärer Ereignisse.

Kombination mit Fibraten:

Im Jahre 2010 hat die EMA in London im Rahmen eines Referral eine kritische Bewertung der Indikation für Fibrate vorgenommen. Wir können daher dies verkürzt darstellen. Für alle 3 Fibrate: Bezafibrat (Bezafibrat Generika, Bezalip), Fenofibrat (Fenofibrat Generika, Lipcor) und Gemfibrozil (Gevilon) gilt als gemeinsame Indikation einer Primärtherapie: Behandlung schwerer Hypertriglyceridämie (mit oder ohne hohem Cholesterinspiegel) und von gemischter Hyperlipidämie (mit hohem Triglycerid und niederen HDL-Werten), wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Nur für Gemfibrozil ist auch eine Therapie der primären Hypercholesterinämie genehmigt, wenn Statine nicht in Frage kommen (für eine Metaanalyse, die diese Indikation unterstützt, siehe 3).

Relevant für unsere Frage der Kombination mit Statinen ist eine Indikation, die aber nur für Fenofibrat gilt: Gemischte Hyperlipidämie bei Patienten/innen mit hohem kardiovaskulärem Risiko als Zusatz, wenn durch das Statin die Triglyceride und Cholesterin nicht ausreichend kontrolliert werden. Diese Empfehlung geht auf die Accord Studie (4) zurück, in der 5.518 Diabetiker/innen zusätzlich zu Simvastatin mit Fenofibrat oder Plazebo behandelt wurden. Im Gesamten führt die Kombination bezüglich kardiovaskulärer Komplikationen (Herzinfarkt, Schlaganfall, CV-Todesfälle) zu keinem besseren Ergebnis als Simvastatin alleine. In der Subgruppe dyslipidämischer Patienten/innen mit hohen Triglyceriden (über 204 mg/dL) und niederem HDL-C (< 34 mg/dL) aber wurden diese Ereignisse um 31% reduziert.

Von den Fibraten ist also nur Fenofibrat zur Kombination mit Statinen bei dyslipidämischen Patienten/innen zu empfehlen. Gemfibrozil ist für eine Kombination mit Statinen sogar kontraindiziert, da es das Rhabdomyolyse Risiko deutlich erhöht (siehe Pharmainfo XXIII/2/2008).

Generell ist zu sagen, dass für Fibrate nur eine gezielte Therapie bei spezieller Lipidstoffwechselstörung zweckmäßig ist, oder anders ausgedrückt die Indikation sehr eingeschränkt ist.

Kombination mit Nikotinsäure:

Nikotinsäure senkt LDL-C und Triglyceride und erhöht den HDL-Blutspiegel. In einer frühen (1986) Studie wurde gezeigt, dass auch kardiovaskuläre Ereignisse reduziert werden (5). Allerdings war die Compliance der Patienten/innen niedrig, da Nikotinsäure bei bis zu 70% der Patienten/innen durch Gefäßerweiterung einen starken und unangenehmen Flush auslöst. Bei einer Retardform der Nikotinsäure (Niaspan retard: 2011 vom Markt genommen) war dies reduziert (auf ca. 25%) und eine weitere Reduktion auf ca. 10% wurde durch eine Kombination mit einem Prostaglandinantagonisten (Pelzont, Tredaptive) erzielt (siehe Pharmainfo XXV/1/2010). Andererseits sind bei dieser Kombination gastrointestinale Beschwerden und ein Anstieg der Leberenzyme häufiger, daher sind diese regelmäßig zu kontrollieren (siehe EPAR, EMA Homepage). Wenn retardierte Nikotinsäure zu Simvastatin beigefügt wird, sinkt der Cholesterinspiegel weiter, das HDL wird erhöht und die Carotis Intima Dicke nimmt ab (6), während das in dieser Studie zum Vergleich gegebene Ezetimib die Lipide ähnlich beeinflusste, aber keine Wirkung auf die Intima Dicke hatte. Nikotinsäure reduzierte auch im Gegensatz zu Ezetimib die kardiovaskulären Ereignisse (6).

Auch wenn für Nikotinsäure zumindest positive Daten bezüglich der klinischen Endpunkte vorliegen, sind zusätzliche Studien für die neue Kombination (Tredaptive) notwendig. Eine Kombination mit Statinen bei Risikopatienten/innen für eine weitere Senkung des LDL-C ist derzeit vertretbar (7,8), allerdings muss es gelingen, die Patienten/innen von der Notwendigkeit der Therapie zu überzeugen, falls die Flushsymptomatik, auch wenn sie reduziert ist, ein Hindernis für die Compliance wird.

Kombination mit Gallensäurebindern:

Cholestyramin (Quantalan, Cholestyramin) und Colesevelam (Cholestagel) sind Anionenaustauscher, die im Darm Gallensäure binden und dadurch den Cholesterinspiegel im Blut senken. Bei alleiniger Gabe wird Cholesterin um 15 – 30% erniedrigt, zusätzlich zu Statinen verstärkt sich die Wirkung weiter (9). Für Cholestyramin wurde eine Reduktion von kardiovaskulären Todesfällen und Herzinfarkten demonstriert (10, siehe auch 11), für Colesevelam liegen keine Studien mit klinischen Endpunkten vor. Ein Nachteil von Cholestyramin war, dass relativ große Pulvermengen (12 – 16 g) eingenommen werden mussten, was die Compliance reduzierte, für Colesevelam sind „nur“ bis zu 7 Tabletten à 625 mg notwendig. Auch die häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Flatulenz und Verstopfung sollen bei Colesevelam seltener sein. Allerdings ist bei beiden Präparaten darauf zu achten, dass sie die Resorption anderer Medikamente durch Bindung im Darm vermindern. Um dies zu reduzieren, sollten zusätzliche Medikamente 1 Stunde vor oder 4-6 Stunden nach dem Gallensäurebinder eingenommen werden.

Zusammenfassung:

Da in der Sekundärprophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen eine je nach Risiko sehr weitgehende Senkung des Cholesterinspiegels entscheidend ist, ergibt sich öfters die Notwendigkeit, Statine mit weiteren Substanzen zu kombinieren. Ideale Kombinationen sind nicht vorhanden. Nur bei dyslipidämischen Patienten/innen (hohe Triglyceride, niedriges HDL) ist die Kombination mit Fenofibrat, und nur mit diesem Fibrat, zu empfehlen. Für Nikotinsäurederivate (als Kombination: Pelzont, Tredaptive) liegen Daten, allerdings nur limitiert, für eine Senkung kardiovaskulärer Komplikationen vor, und das gilt auch für die Gallensäurebinder Cholestyramin und Colesevelam. Für Ezetimib wird zwar in hohem Maße Reklame gemacht, die bis jetzt vorliegenden Daten sprechen aber, bei Gabe zusammen mit Statinen, gegen einen zusätzlichen klinischen Nutzen von Ezetimib, sodass diese Kombination zwar von Patienten/innen gut vertragen wird, aber nicht zu empfehlen ist.

Literatur:
(1) Med Lett 51,58,2009
(1a) Wi Kli Wo 123,21,2011
(2) JAMA 292,1307,2004
(3) Lancet 375,1875,2010
(4) NEJM 362,1563,2010
(5) J Am Coll Cardiol 8,1245,1986
(6) NEJM 361,2113,2009
(7) NEJM 361,2180,2009
(8) NEJM 361,2178,2009
(9) Drugs 70,1363,2010
(10) JAMA 251,351,1984
(11) NEJM 323,1289,1990

Dipyridamol plus Acetylsalicylsäure (ASS)

In der zweiten Pharmainfo (I/2/1986) stellten wir für diese Kombination (Asasantin retard) fest: Eine Therapie mit ASS (zahlreiche Präparate) als Monosubstanz zur Sekundärprophylaxe von Schlaganfällen erscheint ausreichend. Eine Verwendung des teureren Kombinationspräparates kann derzeit nicht empfohlen werden. Im Verlauf der Zeit kamen neue Studien dazu, änderten aber nicht unsere Bewertung. Die letzte große Studie wurde in Japan durchgeführt (JASAP-Studie – noch nicht völlig veröffentlicht). Das Deutsche Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen hat nun eine ausführliche Bewertung der Kombination, insbesondere versus ASS vorgelegt (IQWiG: als Bericht vom 14.02.2011 auf der Homepage abrufbar). Für die Langzeittherapie wurden vor allem drei Studien bewertet: ESPS-2 (1: Vergleich der Kombination mit 50 mg ASS), Profess Studie (2), JASAP Studie (noch nicht veröffentlicht: Kombination versus 81 mg ASS). An der ESPS-2 Studie wurde seit langem kritisiert, dass eine 50 mg ASS-Dosis eher unterhalb des für die ASS-Prophylaxe empfohlenen Dosisbereiches liegt (siehe Pharmainfo XVIII/2/2003: Dosen zwischen 75 und 150 mg zweckmäßig). Es ist nun interessant, dass die etwas besseren Resultate für die Kombination versus ASS in der ESPS-2 Studie in der JASAP Studie nicht mehr bestätigt werden konnten. Das IQWiG kommt zum Schluss, dass nach Auswertung aller Daten eine bessere Wirkung der Kombination versus Monotherapie nicht belegt ist. Die Langzeittherapie mit der Kombination hat eine signifikant höhere Rate von schweren Blutungen und Therapieabbrüchen. Zu den letzteren dürften die für die Kombination häufiger auftretenden Kopfschmerzen beitragen (für eine Stellungnahme der Firma siehe 3).

Die Kombination (Asasantin retard) hat also keine bessere Wirkung als ASS, aber ein höheres Risiko und eine schlechtere Verträglichkeit. ASS als Monotherapie ist daher vorzuziehen.

Literatur:
(1) J Neurol Sci 143,1,1996
(2) NEJM 359,238,2008
(3) DAZ 151,55,2011

Update: Medikamente bei benigner Prostatahyperplasie

Wir haben 2005 (Pharmainfo XX/1/2005) dieses Thema besprochen. Die Diskussion von damals (im Internet abrufbar) ist auch heute noch nützlich, und wir wollen hier nur einige hinzugekommene Punkte diskutieren.

Alpha-1-Rezeptorblocker:

Für diese Präparate ist eine Verbesserung der Symptomatik wie Anstieg des maximalen Harnflusses und eine Restharnsenkung belegt, sie haben jedoch keinen Effekt auf das Prostatavolumen und nehmen somit keinen Einfluss auf das Fortschreiten der Erkrankung. Die Nebenwirkung der Hypotension ist bei Alfuzosin (Alfuzosin Generika, Xatral) und Tamsulosin (Tamsulosin Generika, Aglanden, Alna) geringer als bei Terazosin (Terazosin Generika, Uroflo, Vicard) und Doxazosin (Doxazosin Generika, Prostadilat).

Inzwischen hat ein weiterer Alphablocker eine zentrale Zulassung erhalten: Silodosin (Silodyx, Urovac). In der Wirkung erwies er sich als vergleichbar mit Tamsulosin (siehe EPAR, EMA), zeigte aber eine deutlich erhöhte Rate von retrograden Ejakulationen, die zu einer Reduktion der ausgestoßenen Ejakulationsflüssigkeit führen: Silodosin: 14,2%, Tamsulosin: 2,1%, Plazebo: 1,1%. Dies ist sicherlich keine schwere Nebenwirkung, führte aber immerhin bei 3,9% der Patienten zu Studienabbrüchen. Die gesetzlichen Gegebenheiten erlauben es nicht, einem Präparat, das offensichtlich weniger wirksam oder in diesem Fall weniger verträglich als eine eingeführte Substanz ist, die Zulassung zu verweigern. Eine Begründung es zu verschreiben, ist aber nicht zu sehen.

5-alpha-Reduktasehemmer:

Die beiden zugelassenen Medikamente (Finasterid: Finasterid Generika, Proscar) und Dutasterid (Avodart) verbessern die Symptomatik, zusätzlich wird auch das Prostatavolumen reduziert, und damit kann auch ein operativer Eingriff verzögert werden, allerdings sind die Nebenwirkungen im sexuellen Bereich von doch beträchtlichem Ausmaß (z.B. in 1: Senkung der Libido bei 5,2% der Patienten, Erektile Dysfunktion: 9,0%).

Für beide Substanzen sind Studien durchgeführt worden, um zu testen, ob sie eine Reduktion von Prostatakarzinomen herbeiführen können (1,2). Beide Studien ergaben ähnliche Daten, die rezente Dutasterid Studie sei besprochen. In dieser 4jährigen Studie an 6.729 Männern in Alter von 50 bis 75 Jahren, die vor der Studie eine negative Prostatabiopsie hatten, wurde 2 bis 4 Jahre nach Gabe von Plazebo oder Dutasterid eine Biopsie durchgeführt. Prostatakarzinome wurden in 19,9% der Verum- (n = 659) und in 25,1% (n = 858) der Plazebogruppe gefunden, was einer Verminderung (RRR) um 22,8% entspricht. Wenn man allerdings den Gleason score, der die Aggressivität des Tumors kennzeichnet, berücksichtigt, war diese Senkung weitgehend auf die Gruppe mit score 5 to 6 zurückzuführen, während mit einem score 7 to 10 kein signifikanter Unterschied zu finden war (220 zu 233). In den ersten zwei Jahren waren Karzinome mit Gleason score 8 to 10 in beiden Gruppen gleich (17 bzw. 18), in den Jahren 3 bis 4 aber deutlich unterschiedlich (12 in der Verum- versus 1 in der Plazebogruppe).

Die Mortalität für Prostatakarzinome wird nicht durch ruhende Tumorzellen, wie sie bei Routine Biopsien gefunden werden können, bestimmt, sondern durch wachsende und aggressive Tumore (3). Die vorliegenden Daten sprechen dafür, dass Reduktasehemmer das Wachstum von gering aggressiven Tumorzellen hemmen können, aggressive Formen aber nicht gehemmt oder sogar gefördert werden (4). Nur eine Langzeitstudie mit Mortalitätsdaten kann hier eine Antwort geben (3). Es ist daher nachvollziehbar, dass die FDA eine Indikationsausweitung zur Prostatakrebsprävention für Dutasterid abgelehnt hat.

Wenn man sich zu einer Therapie mit Reduktasehemmern entschließt, ist an die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für aggressive Tumore zu denken und dementsprechend auf abrupte PSA Anstiege zu achten.

Pflanzenextrakte

Wir haben 2005 festgestellt, dass die Rolle dieser Präparate umstritten ist. Im Jahr darauf erschien eine Firmen-unabhängige, längere (1 Jahr) und größere Studie (n = 225: 5) für den am meisten verwendeten Extrakt aus Sägepalmfrüchten. Es wurde kein Unterschied zu Plazebo gefunden. Kürzlich ist eine Cochrane Metaanalyse (5a: 30 Studien, 5.222 Männer) für Serenoa repens (Sägepalmextrakt) zum Schluss gekommen, dass dieser Extrakt „nicht effektiver als Plazebo“ ist. In Österreich sind mehrere Sägepalm-Extrakte zugelassen (Permixon, Prostasan, Prosta-Urgenin, Sabal Pharmaselect).

Generell sind diese Extrakte gut verträglich (6). Einzelberichte über schwere Nebenwirkungen (Hepatitis: 7, Pankreatitis: 8, Blutungen: 9) liegen aber vor. Bei fehlender Wirkung, wenn schwere Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden können, ist eine Verwendung schwer vertretbar.

Literatur:
(1) NEJM 362,1192,2010
(2) NEJM 349,215,2003
(3) NEJM 362,1237,2010
(4) Med Letter 52,29,2010
(5) NEJM 354,557,2006
(5a) Cochrane Library,issue 4,2010
(6) Drug Safety 32,637,2009
(7) Br J Clin Pharm 69,558,2010
(8) Southern Med J 103,683,2010
(9) Bol Asoc Med 101,48,2009

 

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 6.Juni 2011

Kontakt:

em.Univ.Prof.Dr.
Hans Winkler 

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