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Editorial: Unterschiede in der Zulassung zwischen Europa und den USA

Wir haben in der letzten Pharmainfo XXVIII/1/2013 festgestellt, dass in Europa die Zulassung eines Appetithemmers (Phentermin + Topiramat: Qsiva) abgelehnt wurde. Inzwischen ist auch in dem von der Firma angestrengten Revisionsverfahren diese Entscheidung bestätigt worden. Gründe dafür waren fehlende Langzeitdaten zur kardiovaskulären Sicherheit (in Relation zu Phentermin) und bezüglich psychiatrischer und kognitiver Nebenwirkungen (Topiramat). Auch das Risiko der Auslösung von fetalen Missbildungen durch Topiramat spielte eine Rolle. Zu dieser Entscheidung dürfte auch beigetragen haben, dass zwei Appetithemmer, und zwar Sibutramin (Reduktil) und Rimonabant (Acomplia) wegen kardiovaskulärer bzw. psychiatrischer (Suizidgedanken) Risiken nach der Zulassung wieder vom Markt genommen wurden (siehe Pharmainfo XXIII/1/2008 und XXIII/4/2008). In den USA wurde hingegen Qsiva 2012 zugelassen. Hier dürfte das immer mehr in das Zentrum der öffentlichen Diskussion kommende Problem des Anstiegs der Übergewichtigen zur positiven Entscheidung beigetragen haben.

Umgekehrt verhält es sich bei Diabetesmedikamenten. Hier hat die USA bereits eine restriktive Zulassungspraxis initiiert. Studien, die nur Surrogatparameter wie das HbA1c untersuchen, reichen nicht mehr aus, sondern es müssen auch Langzeitdaten vorliegen, die z.B. ein kardiovaskuläres Risiko zumindest unwahrscheinlich machen. Dies wurde für die Insulinpräparate (Insulin degludec: Tresiba, Insulin degludec + Insulin aspart: Ryzodeg) als für eine Zulassung noch nicht ausreichend geklärt angesehen (BMJ 345,e7323,2012, DIA 11. Feb. 2013). Für Dapagliflozin (Forxiga) war die Entscheidung wegen eines nicht völlig ausgeräumten Risikos von Mamma- und Blasenkarzinomen ebenfalls negativ (DIA 9/1/2013). In Europa wurden hingegen diese Präparate (Dapagliflozin: siehe unten) zentral zugelassen, obwohl nach negativen Erfahrungen mit den Glitazonen (Marktrücknahme von Rosiglitazon: Avandia, siehe Pharmainfo XXV/4/2010; und Indikationseinschränkung für Pioglitazon: Actos, Generika; siehe Pharmainfo XXVI/3/2011; XXVII/4/2012) man eine kritischere Haltung hätte erwarten können. Ein weiteres Präparat (Canagliflozin) aus der gleichen Wirkgruppe wie Dapagliflozin wurde inzwischen von der FDA (in Europa noch nicht) zugelassen – offensichtlich herrscht bei der Zulassung im Bereich von Diabetesmedikamenten eine gewisse Inkonsistenz und Unsicherheit.

Da für Tresiba, Ryzodeg und Forxiga kein zwingender medizinischer Bedarf gegeben ist, erscheint es zweckmäßig, mit der Verschreibung zurückhaltend zu sein bis weitere Studien (von der FDA vor der Zulassung und EMA nach der Zulassung gefordert) vorliegen.

Es sei daran erinnert, dass sich für Pioglitazon (Actos, Generika) die Risikoerhöhung für Blasenkarzinome erst viele Jahre nach der Zulassung bestätigt hat (siehe Pharmainfo XXVII/4/2012); derzeit ist die zuständige Firma in diesem Zusammenhang in zahlreiche Gerichtsverfahren verwickelt (DIA March 1, 2013). Für Inkretinmimetika und Gliptine wird derzeit die Frage des Pankreaskarzinomrisikos aktuell diskutiert (siehe unten).

 

Inkretine und Gliptine: Risiko von Pankreatitis und Pankreaskarzinomen

Schon bei unserer ersten Besprechung des Inkretins Exenatid (Bydureon,  Byetta) haben wir auf das Risiko von Pankreatitis mit dieser Substanz hingewiesen (Pharmainfo XXIII/3/2008). Die Kausalität und Frequenz war aber in den folgenden Jahren umstritten, dies galt auch für die Gliptine (Dipeptidylpeptidase–4 (DPP-4) Hemmer) als weitere mögliche Verursacher (1,2).

Auch ein Versuch durch die zuständigen Firmen, die Publikation einer für diese Medikamente negativen Studie (3) zu verhindern, hat nicht gefehlt (4). Ein wesentliches Argument gegen einen Zusammenhang zwischen diesen Medikamenten und Pankreatitis war, dass eine höhere Frequenz dieser Erkrankung für DiabetikerInnen typisch sei (5). Eine kürzlich durchgeführte Analyse (6) – eine case control study von über 1 Mio DiabetikerInnen - spricht gegen dieses Argument, da sie die Pankreatitis Frequenz dieser Medikamente mit anderen vergleicht. PatientInnen, die entweder Inkretine oder Gliptine einnahmen, haben ein 2,24fach (1,36 – 3,68) erhöhtes Risiko gegenüber PatientInnen, die andere Antidiabetika erhielten - ausgedrückt in absoluten Zahlen stieg das Risiko von 0,3 auf 0,6%, was eine NNH von 333 bedeutet (7). Ein Editorial (5) stellt die Frage: „Should we be worried about this?“ – mit der Antwort: „Very much so“. Ein wesentlicher Grund dafür – abgesehen von dem Risiko der akuten Pankreatitis – ist die Möglichkeit, dass Pankreasentzündungen zu Karzinomen in diesem Organ prädisponieren. Tatsächlich fand eine allerdings umstrittene (2) Studie, basierend auf einer USA Datenbank, ein nahezu 3fach erhöhtes Risiko von Pankreaskarzinomen unter diesem Medikament (3). In der rezentesten Studie (8) wurden im Pankreas von verstorbenen DiabetespatientInnen, die mit Inkretinen behandelt worden waren, eine erhöhte Rate von präkarzinösen Metaplasien im Ductus pancreaticus und Hinweise für ein Risiko neuroendokriner Tumore gefunden. Sowohl FDA (9) als auch EMA in Europa (26/3/2013) haben eine Bewertung dieser Daten begonnen.

Es gibt keine Daten, die gegen einen Klasseneffekt für diese Risiken sprechen, sie sind also für die Inkretine Exenatid (Bydureon, Byetta) und Liraglutid (Victoza) bzw. für die Gliptine Linagliptin (Trajenta), Saxagliptin (Onglyza; mit Metformin: Komboglyze), Sitagliptin (Januvia, Ristaben, Tesavel, Xelevia; mit Metformin: Janumet, Velmetia) und Vildagliptin (Galvus, Jalra; mit Metformin: Eucreas) zutreffend.

Zusammenfassung:
Die Daten für ein erhöhtes Pankreatitis Risiko nach Inkretinen und Gliptinen scheinen sich im Laufe der Jahre zu bestätigen, für das Risiko des Pankreaskarzinoms stehen wir wohl erst am Anfang. Für die Beratung der PatientInnen und für die Auswahl zur Verschreibung sind diese Daten von Bedeutung.

Literatur:
(1) Diab/Met Res Rev 27,528,2011
(2) Gastroent 141,20,2011
(3) Gastroent 141,150,2011
(4) BMJ 342,d2335,2011
(5) BMJ 346,f1263,2013
(6) JAMA Int Med 173,534,2013
(7) BMJ 346,f1304,2013
(8) Diabetes 2013 online (A.E. Butler)
(9) BMJ 346,f1808,2013

 

Dapagliflozin (Forxiga)

Monika Lechleitner, LKH Hochzirl

Dapagliflozin (Forxiga) wurde kürzlich in Europa als Vertreter einer neuen Gruppe oraler Antidiabetika - der SGLT-2-Inhibitoren - für die Therapie des Typ 2 Diabetes zugelassen. Diese Medikamentenklasse inhibiert  im proximalen Tubulussystem der Niere die Reabsorption der glomerulär filtrierten Glucose (1,2). Pro Tag werden rund 180 g Glucose glomerulär filtriert, jedoch nur 500 mg über den Harn ausgeschieden. Ein Großteil der tubulären Glucosereabsorption erfolgt über die Sodium-Glucose Co-Transporter (SGLT). SGLT-2 Transporter finden sich vorwiegend in der Niere, SGLT-1 Subtypen im Gastrointestinum, für SGLT-3  bis SGLT-6 sind die Funktionen nur teilweise bekannt. Die Hemmung der renalen Glucosereabsorption durch SGLT-2-Inhibitoren bewirkt über die verstärkte Glucoseausscheidung im Harn eine Reduktion erhöhter Blutzuckerwerte.

Die familiäre Glucosurie (2a) gilt als Modellbeispiel für die Entwicklung der neuen antidiabetischen Substanzklasse der SGLT-2-Inhibitoren. Eine genetische Mutation im Bereich des  SGLT-2-Rezeptors führt dabei zum renalen Verlust von rund 170 g Glucose pro Tag. Die Betroffenen sind üblicherweise asymptomatisch, weisen keine weiteren Störungen der Nierenfunktion auf und zeigen keine erhöhte Rate an Harnwegsinfekten. Die Lebenserwartung ist nicht eingeschränkt.

Als historisches Beispiel für die Beeinflussung der renalen Glucosereabsorption gilt  Phlorizin. Phlorizin ist ein nicht selektiver reversibler SGLT-2-Inhibitor. Der  therapeutische Einsatz von Phlorizin war aufgrund einer  SGLT-1-Inhibierung im Darm mit Auslösung schwerer malabsorptiver Störungen nicht möglich.

Dapagliflozin ist als kompetitiver selektiver reversibler SGLT-2-Inhibitor rund 30 mal stärker wirksam als Phlorizin. Im murinen Modell konnte unter Dapagliflozin ein Anstieg der renalen Glucosurie auf das Doppelte beobachtet werden. Die Wirkeffekte von Dapagliflozin sind unabhängig von der Betazellfunktion und Insulinsensitivität.

Die Zulassung für den klinischen Einsatz von Dapagliflozin beruht auf den Ergebnissen von 11 doppelblinden, randomisierten und Placebo-kontrollierten Phase III Studien unter Einschluß von 5693 Typ 2 DiabetikerInnen, die unter Diät bzw. einer Therapie mit oralen Antidiabetika und/oder Insulin die glykämischen Zielwerte nicht erreichen konnten. Weitere Untersuchungen erfolgten zur Sicherheit von Dapagliflozin bei PatientInnen mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (3), sowie in Bezug auf die Fett- und Muskelmasse bei Gewichtsabnahme unter Dapagliflozin (4).

Die Einnahme von Dapagliflozin bewirkt eine Steigerung der renalen  Glucoseausscheidung um bis zu 70 g (entspricht ca. 280 kcal) bei einer 20-44%igen Hemmung der Glukosereabsorption (5). Durch Dosierungen  von 2,5 mg bis 20 mg Dapagliflozin einmal täglich wurde eine Reduktion des HbA1c-Wertes um 0,55% bis 0,9% erreicht, begleitet von einer Gewichtsreduktion von -2,5% bis -3,4% vom Ausgangsgewicht. Hinsichtlich der Möglichkeiten zur Kombinationstherapie mit Dapagliflozin liegen Studien zum Einsatz mit Metformin (6), Sulfonylharnstoffderivaten (7) und Insulin (8) vor. Die Kombination von Dapagliflozin mit Metformin wurde in einer 24-wöchigen Studie gegenüber einer Monotherapie mit Dapagliflozin bzw. Metformin verglichen (6). In der Kombinationstherapie konnte eine Reduktion des HbA1c-Wertes um 2,5% gegenüber 1,19% unter Dapagliflozin- und 1,35% unter Metforminmonotherapie beobachtet werden.

Die Therapieerweiterung mit Dapagliflozin führte bei mit Insulin behandelten Typ 2 DiabetikerInnen zu einer Reduktion des HbA1c-Wertes um 0,9%, sowie zu einer Gewichtsreduktion von bis zu 4,5 kg. Eine Reduktion der Insulindosis war bei Kombination mit Dapagliflozin möglich (9).

Neben den blutzuckersenkenden Effekten kann unter Therapie mit SGLT-2-Inhibitoren aufgrund des diuretischen Effekts dieser Substanzklasse eine leichte Reduktion der Blutdruckwerte von 3-5 mm Hg systolisch und 2 mm Hg diastolisch beobachtet werden. Trotz einer Verstärkung der Natriurese war in den klinischen Studien keine Veränderung der Serumnatriumwerte zu erheben. Beschrieben wurde ein geringer Anstieg der Serumwerte für Magnesium und Phosphat, sowie des Haematokritwertes (9), insbesondere bei älteren PatientInnen kann es zu Vitaminmangel kommen (verstärkt bei gleichzeitiger Einnahme von Diuretika).

Die Effektivität der Steigerung der renalen Glucoseausscheidung durch Dapagliflozin ist abhängig von der glomerulär filtrierten Glucosemenge. Eine Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 80 ml/min) führt zu einer Reduktion der Wirkeffektivität der SGLT-2-Inhibitoren (1,2,10). Dapagliflozin ist daher nur bei normaler oder gering gestörter Nierenfunktion zweckmäßig.

Die am häufigsten dokumentierten Nebenwirkungen (9,10a), die zum Abbruch einer Therapie mit Dapagliflozin führten, waren ein Anstieg des Serumkreatininwertes (0,4%), Harnwegsinfekte (0,3%), Übelkeit (0,2%), Schwindel (0,2%) und Hautexantheme (0,2%). Vulvovaginitiden und Balanitiden traten unter Dapagliflozin deutlich häufiger als unter Placebo auf, waren leicht bis mittelschwer und führten aber nur selten zum Therapieabbruch. Hypoglykämien wurden vor allem in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffderivaten beobachtet. In der Monotherapie und in Kombination mit Metformin fand sich kein verstärktes Auftreten von Hypoglykämien.

In tierexperimentellen Untersuchungen konnte auch bei Exposition gegenüber Dapagliflozin in bis zu 100-fach erhöhten Dosierungen keine Zunahme der Tumorrate beobachtet werden (9,10).  Auswertungen klinischer Studien mit 4450 Dapagliflozin-exponierten ProbandInnen/PatientInnen gegenüber 2239 nicht-exponierten ergaben keine Unterschiede in der Inzidenz von Tumorerkrankungen (9,10).

Im frühen Studienprogramm fand sich unter Dapagliflozin eine erhöhte Rate an Mamma-, Prostata- und Blasenkarzinomen. Die insgesamt kleinen Tumorfallzahlen und numerische Imbalancen in den Behandlungsgruppen werden als kritisch hinsichtlich der Aussagekraft dieser Analysen angeführt (1,10). In den USA haben aber Bedenken bezüglich dieser Daten zur Ablehnung der Zulassung geführt. Die Kombination von Dapagliflozin mit Pioglitazon (Actos, Generika) sollte aufgrund der Diskussionen über eine Erhöhung des Blasenkarzinomrisikos unter diesen beiden Substanzen auf jeden Fall vermieden werden.

Daten zur Langzeitsicherheit von Dapagliflozin sind bislang noch nicht verfügbar. Bisherige retrospektive Analysen fanden keine Zunahme kardiovaskulärer Komplikationen (9). In Bezug auf den Knochenmetabolismus konnten bei mit Metformin behandelten Typ 2 DiabetikerInnen unter Dapagliflozin während einer Beobachtungsdauer von 50 Wochen keine Veränderungen der ossären Formations- oder Resorptionsmarker, wie auch der Werte in der Knochendichtemessung nachgewiesen werden (11). Das Pharmakovigilanz-Programm (siehe EPAR, EMA) sieht weitere Datenerhebungen für Tumorinzidenz, Herz- und Kreislauf-Erkrankungen und den Knochenstoffwechsel (Frakturen) vor.

Zusammenfassung:

Dapagliflozin ist derzeit für die Therapie des Typ 2 Diabetes zusätzlich zur Lebensstilintervention und in Kombination mit weiteren oralen Antidiabetika oder Insulin zugelassen (allerdings nur für PatientInnen unter 75 Jahren und mit höchstens geringfügiger Nierenfunktionsstörung). In der Monotherapie kann Dapagliflozin nur für Typ 2 DiabetikerInnen mit Metformin-Unverträglichkeit eingesetzt werden (12,13).
Dapagliflozin senkt den HbA1c-Wert um 0,55 bis 0,9%. Günstige Zusatzeffekte sind die Senkung des Körpergewichts und eine geringe Senkung des Blutdrucks. Die Substanz erscheint derzeit frei von schweren Nebenwirkungen, aber erst wenn Langzeitdaten zur Sicherheit, insbesondere was die Tumorinzidenz, aber auch kardiovaskuläre Komplikationen, Infektionen der Harnwege und des Genitalbereichs und den Knochenstoffwechsel betrifft, vorliegen, kann der Platz von Forxiga in der Diabetes Therapie bewertet werden. Im für diese Substanz bei der Zulassung vorgeschriebenen Pharmakovigilanz-Programm werden diese Daten, z.T. durch zusätzliche Studien, erhoben.

Literatur:
(1)    Lancet 33,2217,2010
(2)    Nat Rev Endocrinol 7,696,2011
(2a)  Clin J Am Soc Nephrol 5,133,2010
(3)    Br J Clin Pharmacol, 2012, online (S.Kasichayanula)
(4)    J Clin Endocrinol Metab 97,1020,2012
(5)    Clin Pharmacol Ther 85,513,2009
(6)    Lancet 375,2223,2012
(7)    Diabetes Obes Metab 13,928,2011
(8)    Ann Intern Med 156,405,2012
(9)    Drugs 72,2289,2012
(10)  Ann Intern Med 156,466,2012
(10a) Ann Med 44,375,2012
(11)  Diabetes Obes Metab 14,990,2012
(12)  Diabetes Metab Syndr Obes 5,313,2012
(13)  Diabetes Metab Res Rev 2013 online: Raskin

 

Brinerdin und andere obsolete Kombinationspräparate

Das Kombinationspräparat Brinerdin (Dihydroergocristin, Clopamid und Reserpin) zur Behandlung von Hypertonie jeden Schweregrades und jeder Genese ist ab 2013 nicht mehr am Markt. Schon 1990 (Pharmainfo V/2/1990) stellten wir fest: „Für die Zugabe des Mutterkornalkaloids Ergocristin zu Diuretika kann ein überzeugendes Argument nicht gefunden werden“ und Reserpin haben wir als „obsoletes Blutdruckmittel“ charakterisiert (Pharmainfo XVI/3/2001). Der erst jetzt erfolgte Rückzug von Brinerdin kann als mangelnde Effektivität einer Kritik durch die Pharmainfo interpretiert werden oder auch dafür sprechen, dass die österreichischen Zulassungsbehörden (früher das Gesundheitsministerium, jetzt die AGES) manchmal sehr spät reagieren.

Im Laufe der Jahre haben wir unzweckmäßige und mit Risiko behaftete Kombinationspräparate mehrfach (z.B. Pharmainfo V/3/1990; X/3/1995; XIV/3/1999) negativ bewertet. So stellten wir im 10. Jahr der Pharmainfo zu Tranquilizer Kombinationen fest (Pharmainfo X/3/1995): „Sollten wir in 20 Jahren wieder ein Pharmainfo Jubiläum feiern, werden diese Präparate sicher verschwunden sein, dies ist aber dann um viele Jahre zu spät. Wenn PatientInnen in dieser Zeit vom Tranquilizer Zusatz abhängig geworden sind, so ist das schon heute (1995) nicht mehr zu verantworten“. Tatsächlich und (wenn auch spät) erfreulicherweise sind zahlreiche (>50) Kombinationen von Analgetika, Spasmolytika und herzwirksamen Mitteln mit Tranquilizern (auch mit Meprobamat und Barbituraten) vom Markt verschwunden und dies gilt auch für Theophyllin und für Analgetika Kombinationen (Pharmainfo X/3/1995; XIV/3/1999).

Noch immer zugelassen sind aber zwei Antidepressiva/Tranquilizer Kombinationen: Limbitrol (Amitriptylin/Chlordiazepoxid) und Harmomed (Dosulepin/Diazepam). Amitriptylin ist ein Antidepressivum fernerer Wahl, für Dosulepin stellt die englische Behörde NICE fest: „nicht zu verwenden, wegen eines hohen kardiovaskulären Risikos bei Überdosierung.“ Eine Tranquilizerzugabe kann am Anfang einer antidepressiven Therapie zweckmäßig sein, um Angstzustände und Suizidgedanken der PatientInnen zu reduzieren, bis die antidepressive Wirkung oft erst nach Wochen eintritt. Eine solche Therapie beruht aber auf einer separaten Dosisanpassung, die eine starre Kombination nicht ermöglicht. Vor allem ist eine längerdauernde Therapie mit Tranquilizern mit dem Risiko der Abhängigkeit behaftet, bei der Monosubstanz Diazepam heißt es daher in der Fachinformation: „In der Regel darf eine Therapie einschließlich der Ausschleichphase nicht länger als 8 – 12 Wochen dauern“. Bei längerem Gebrauch der Kombinationspräparate, der in der Fachinformation nicht ausgeschlossen wird, kommt es bei vielen PatientInnen zur Abhängigkeit und bei Absetzen zu Entzugssymptomen, u.a. mit depressiver Verstimmung. Der/die PatientIn glaubt daher das Antidepressivum weiter zu benötigen. Das mag zwar für den Verkauf des Präparats gut sein, ist aber medizinisch nicht zu verantworten. Eine Umstellung auf das Monopräparat Dosulepin ist bei Harmomed (nur in Österreich zugelassen) nicht möglich, da Dosulepin in Österreich nicht zugelassen ist. Seit kurzem heißt es in beiden Fachinformationen für diese Kombinationspräparate: „Es dürfen keine neuen PatientInnen eingestellt werden“. Da diese für eine Indikation wohl einmalige, aber wohl als österreichisch zu bezeichnende Lösung nicht kontrollierbar ist, sind solche offensichtlich obsoleten und Abhängigkeit erzeugenden Präparate notfalls mit einer Auslauffrist von ein paar Monaten vom Markt zu nehmen, um für die abhängigen PatientInnen ein langsames Absetzen zu ermöglichen. Der österreichische Arzneimittelmarkt wäre dann bezüglich Kombinationspräparaten beispielhaft auch auf europäischem Niveau - leider derzeit (siehe Konjunktiv „wäre“) ein Irrealis der Gegenwart.

 

Update: Bronchodilatatoren bei COPD

Aclidinium (Bretaris Genuair, Eklira Genuair) und Tiotropium als Lösung zur Inhalation (Spiriva Respimat)

Aclidinium ist ein inhalatives Anticholinergicum zur Behandlung der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD). Die in Österreich zugelassenen Präparate (Bretaris Genuair, Eklira Genuair) werden als Trockeninhalation angeboten. Aclidinium muss im Gegensatz zu Tiotropium zweimal täglich angewandt werden. Im Vergleich (1) zu Placebo verbessert Aclidinium das FEV1 sowie diverse klinische Marker wie Dyspnoe (Transitional Dyspnoe Index: TDI) und Lebensqualität (St. Georges Respiratory Questionnaire: SGRQ). Eine Vergleichsstudie (2) mit dem bereits länger erhältlichen inhalativen Anticholinergicum Tiotropium (Spiriva) wurde im Cross-over-Verfahren durchgeführt. Die beiden Substanzen waren ähnlich gut wirksam, mit einem FEV1 Anstieg nach 15 Tagen um 221 ml für Aclidinium und 244 ml für Tiotropium, die „morning predose“ FEV1-Wertewaren 186 bzw. 150 ml. Nächtliche Beschwerden waren unter Aclidinium versus Placebo etwas stärker als mit Tiotropium gesenkt. Da diese Studie nur 30 PatientInnen einschloss, kann weder über eine gleiche noch bessere Wirkung einer Substanz ein Schluss gezogen werden (EPAR, EMA London: „some caution should be used in the interpretation of the results of this exploratory study“).

Langzeitstudien zur kardiovaskulären Sicherheit fehlen noch.

Es sei daran erinnert, dass für das anticholinerge Arzneimittel Tiotropium als Pulverinhalation (Spiriva HandiHaler) in einer Metaanalyse ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko behauptet wurde, was aber keine Bestätigung in einer prospektiven Langzeitstudie fand (Pharmainfo XXIII/4/2008, siehe auch 2a). Für Tiotropium als Lösung zur Inhalation (Spiriva Respimat) hat eine Metaanalyse (3) von 5 Studien (6.522 PatientInnen) eine um 52% erhöhte Mortalität gefunden. In einer weiteren Metaanalyse (42 Studien mit 52.516 PatientInnen: 4) zeigte sich ein 2,07fach erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Mortalität, während in der gleichen Analyse für Spiriva HandiHaler und langwirksame Sympathomimetika kein negativer Effekt gefunden wurde. Ob dies auf eine raschere Anflutung des Wirkstoffes bei der Inhalation von Tiotropium-Lösung zurückzuführen ist, wird diskutiert. Da mit Spiriva HandiHaler ein bewährtes Anticholinergicum zur Verfügung steht, ist es auf jeden Fall zweckmäßig, vor Verschreibung von Spiriva Respimat und des neuen Mittels Aclidinium die Resultate derzeit laufender Sicherheitsstudien abzuwarten.

 

Glycopyrronium  (Seebri Breezhaler, Enurev Breezhaler, Tovanor Breezhaler)

Glycopyrronium ist ein weiteres neu zugelassenes inhalatives Anticholinergicum zur Therapie der COPD. Das ohnehin bereits sehr reichhaltige Sortiment an Trockeninhalatoren wird um ein weiteres Modell, den Breezhaler, erweitert. Wie bei Tiotropium (Spiriva) beträgt die Wirkdauer 24 Stunden, bei Glycopyrronium tritt die bronchodilatatorische Wirkung jedoch früher, nach durchschnittlich fünf Minuten, ein. Dieser Unterschied ist allerdings nur am Tag 1 und nicht am Tag 7 zu sehen (siehe Fig. 3: 5) und daher nicht therapierelevant (3). Im Vergleich zu Placebo verbessert Glycopyrronium das FEV1 und diverse klinische Marker, wobei die Unterschiede zu Placebo aber knapp an (FEV1) oder gar unter (St Georges Respiratory Questionnaire) der kleinsten klinisch relevanten Differenz liegen (6). In der GLOW2-Studie wurde Glycopyrronium verblindet gegen Placebo getestet und zusätzlich Tiotropium „open label“ an eine Parallelgruppe verabreicht (nicht für einen direkten Vergleich mit Glycopyrronium gepowert: 7). Die klinischen und lungenfunktionellen Messgrößen wurden hier von beiden aktiven Substanzen in ähnlicher Weise verbessert. In Postmarketing Studien müssen noch eine Dosisoptimierung und die kardiovaskuläre Sicherheit getestet werden (siehe EPAR, EMA London).

 

Indacaterol  (Onbrez Breezhaler, Hirobriz Breezhaler, Oslif Breezhaler)

Indacaterol wurde als „ultralang“ (d.h. 24 Stunden) wirksamer  inhalativer ß2-Agonist zur Behandlung von Asthma und COPD entwickelt und muss nur einmal pro Tag verabreicht werden (8). Wie andere Bronchodilatatoren verbessert Indacaterol das FEV1 und klinische Marker im Vergleich zu Placebo (9). Ein direkter Vergleich mit Tiotropium zeigte für Indacaterol eine ähnliche Wirkung auf das FEV1 (10). Im Vergleich zu Salmeterol (Serevent) wurden nach 2 Wochen bessere FEV1-Werte erzielt (11: plus 180 bzw. 110 ml) und das war auch der Fall gegenüber Formoterol (Foradil, Forair, Oxis Turbohaler, Generika; 12).

In Europa ist Indacaterol mit den Dosen von 150 µg und 300 µg registriert, während in den USA diese hohen Dosen abgelehnt wurden und nur eine 75 µg Dosis zugelassen wurde. Es wurde vermutet (siehe 13), dass die höheren Dosen von der Firma gewählt wurden, um in Vergleichsstudien mit bewährten Präparaten eine etwas bessere Wirkung zu erzielen. Für die Bronchodilatation ist dies, wie angeführt, im Vergleich zu Formoterol und Salmeterol tatsächlich der Fall.

Es ergeben sich aber zwei Fragen:

(i) Führen diese höheren Dosen auch zu einer klar besseren klinischen Wirkung? Für klinische Parameter waren die Daten für Indacaterol sogar gegenüber Placebo „inconsistent“ (EPAR). Gegenüber Tiotropium und Salmeterol zeigte sich für die Tage „of poor control“ kein Unterschied (EPAR, 11), für SGRQ und TDI war Indacaterol gegenüber Tiotropium etwas besser (EPAR, 10), gegenüber Salmeterol war am Ende der Studie kein Unterschied (11) und für Exacerbationen gegenüber Tiotropium ebenfalls keiner (EPAR) nachweisbar. Offensichtlich hat Indacaterol trotz der hohen Dosierung keine wesentlichen klinischen Vorteile.

(ii) Ergeben sich durch die höhere Dosis größere Risiken? Bei AsthmapatientInnen hat eine Therapie mit langwirksamen Sympathomimetika ohne Cortisonbasis negative Auswirkungen auf Exacerbationen und Mortalität (siehe Pharmainfo XIX/1/2004, 13). Bei COPD PatientInnen wurde dies nicht beobachtet. Inwieweit die hohen Dosen von Indacaterol trotzdem ein Risiko darstellen können (siehe 13), wird erst durch Postmarketing epidemiologische Langzeitstudien (in klinischen Studien war kein negatives Signal zu sehen: 14) zu klären sein. Die FDA hat auf jeden Fall wegen eines möglichen höheren Risikos der hohen Dosen nur eine niedrigere Dosis zugelassen.

Zusammenfassung:

Die beiden neu zugelassenen inhalativen Anticholinergica Aclidinium und Glycopyrronium zeigen erwartungsgemäß ähnliche Wirkungen wie das bereits eingeführte Tiotropium, wobei die Vergleichsstudien teilweise qualitativ mangelhaft sind (kleine Gruppen; fehlende Verblindung von Tiotropium). Bei neuen Substanzen oder neuen Verabreichungsformen mit dem gleichen Wirkungsmechanismus wird, um nicht als „me too“ Präparate bezeichnet zu werden, versucht, spezielle Vorteile zu propagieren, wie eine möglicherweise bessere Wirkung für Aclidinium oder einen schnelleren Wirkungseintritt für Glycopyrronium. Tatsächlich sind diese Unterschiede nicht überzeugend belegt, und viel gravierender ist das Fehlen von Langzeitstudien zur kardiovaskulären Sicherheit, insbesondere auch für das Präparat Tiotropium als Lösung zur Inhalation (Spiriva Respimat), für das bereits negative Daten zu dieser Frage vorliegen. Bei den Anticholinergica sind daher bewährte Präparate wie Ipratropium (Atrovent) und Tiotropium (Spiriva HandiHaler) vorzuziehen.

Auch bei den Sympathomimetika sind Formoterol (Foradil, Forair, Oxis Turbohaler, Generika) und Salmeterol (Serevent) bewährte Mittel erster Wahl, bis für das in Europa hochdosierte Indacaterol, das keine klinisch entscheidenden Vorteile bietet, mehr Langzeitsicherheitsdaten vorliegen.

Literatur:
(1)   Eur Respir J 40,830,2012
(2)   Chest 141,745,2012
(2a) Drugs 72,273,2012
(3)   BMJ 342,d3215,2011
(4)   Thorax 68,48,2013
(5)   Respir Med 104,1482,2010
(6)   Respir Res 12,156,2011
(7)   Eur Respir J 40,1106,2012
(8)   Pulm Pharmacol Ther 20,740,2007
(9)   Am J Respir Crit Care Med 182,155,2010
(10) Eur Respir J 38,797,2011
(11) Eur Respir J 37,273,2011
(12) Thorax 65,473,2010
(13) NEJM 365,2248,2011
(14) Lung 191,135,2013 

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 3. Juni 2013

Kontakt:

em.Univ.Prof.Dr.
Hans Winkler 

Tel.: +43 (0)512/9003-71200
Fax: +43 (0)512/9003-73200  

E-Mail: hans.winkler@i-med.ac.at

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