Pharmainformation

info31-4.jpg

 

Inhalt

 

Typ-2-Diabetes mellitus (DM2): Antidiabetika – Nutzen/Risiko-Bewertung alter und neuer Präparate

Nutzen

Antidiabetika erhielten ihre Zulassung vor allem basierend auf ihrer Fähigkeit den Blutzucker zu senken. Die Diabeteserkrankung hat aber sowohl mikrovaskuläre (Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie) als auch makrovaskuläre (kardiovaskuläre Erkrankungen, Schlaganfall) negative Folgen. Wie groß ist der Nutzen der alten und neueren Antidiabetika (nicht diskutiert: Insulin) bezüglich dieser Folgen und wie stark relativieren Nebenwirkungen diesen Nutzen?

Endpunktstudien zu mikro- und makrovaskulären Diabetes-Komplikationen

Mikrovaskuläre Komplikationen:

In den frühen randomisierten UKPDS-Studien (1,2) über 10 Jahre wurde für Metformin (Generika, Glucophage) bzw. Sulfonylharnstoffe versus einer Diätgruppe eine Senkung von HBA1c von 8% auf 7,4% und eine Reduktion von mikrovaskulären Komplikationen (Retino- und Nephropathie) um 29% bzw. 25% gesehen. Obwohl nur limitierte Daten vorliegen, herrscht Konsensus, dass eine Senkung des Blutzuckers auch durch andere Antidiabetika mikrovaskuläre Komplikationen senkt.

Makrovaskuläre Komplikationen:

Metformin, Sulfonylharnstoffe und Repaglinid (Generika, Novonorm)

Die UKPDS-Studie (2) fand über 10 Jahre für Metformin gegenüber einer Diätgruppe eine 39%-ige Reduktion von Herzinfarkten, 41% von Schlaganfällen und 36% der Gesamtmortalität. Für SH waren die Resultate uneinheitlich und nicht signifikant: Herzinfarkte sanken um 16% (p = 0,053), die Mortalität um 6% (p = 0,44), Schlaganfälle wurden um 11% erhöht.

Für Metformin also eindeutige Resultate, die allerdings in der Zwischenzeit nicht durch größere, vergleichbare Studien bestätigt, aber auch nicht widerlegt wurden. Eine Metaanalyse (3) fand zumindest für einige kleinere, randomisierte Studien (Metformin versus Placebo) eine signifikante Reduktion von kardiovaskulären Events (HR 0,79; CI 0,64 – 0,98), eine andere Metanalyse sah allerdings keine klaren Resultate (3a).

Im Falle von Sulfonylharnstoff sprechen die UKPDS-Daten dafür, dass zumindest keine negativen Folgen vorliegen, in der Zwischenzeit haben allerdings zahlreiche Studien zu einer kontroversiellen Diskussion geführt.

Betrachten wir zuerst einen Vergleich von SH mit Metformin. Eine Cochrane-Analyse (4, siehe auch 5) von randomisierten Studien konnte für kardiovaskuläre und totale Mortalität keinen signifikanten Unterschied finden. Beobachtungsstudien ergeben hingegen ein anderes Bild. So fand eine retrospektive Kohortenstudie (6: 253.690 PatientInnen) für den kombinierten Parameter Herzinfarkt, Schlaganfall und Todesfälle ein relatives Risiko zwischen Sulfonylharnstoff/Metformin von 1,21 (CI 1,13 – 1,30). Ähnliche Resultate wurden in einer dänischen Beobachtungsstudie berichtet (7). Dementsprechend ergab eine Metaanalyse (8) von 33 vor allem Beobachtungsstudien eine Ratio von 1,16 (CI 1,13 – 1,24; siehe auch 9). Diese Resultate sind heterogen (randomisiert versus Beobachtungsstudien), könnten aber in Übereinstimmung mit der oben zitierten UKPDS-Studie eine günstigere Wirkung von Metformin bedeuten. Sie sagen aber nichts darüber aus, ob SH gegenüber Placebo negative Folgen haben kann und wie dies im Vergleich zu anderen Antidiabetika ist.

Für randomisierte Studien fand eine rezente Metaanalyse (10) für totale und kardiovaskuläre Mortalität keinen Unterschied zwischen Sulfonylharnstoff und Placebo bzw. gegenüber anderen Antidiabetika (OR 0,97; CI 0,71 – 1,33 bzw. OR 1,01; CI 0,68 – 1,51; 10, siehe auch 11).

Beobachtungsstudien ergaben eher negative Resultate. Eine prospektive Kohortenstudie (Nurse’s Health Study: 12; für ein Kommentar siehe 12a) fand bei Frauen bei Verwendung von Sulfonylharnstoff für 1 bis 5 Jahre für Herzinfarkt, Schlaganfall, Koronarerkrankung und Mortalität eine HR von 1,2 (CI 0,91 – 1,58), für 6 – 10 Jahre von 1,4 (0,98 – 1,89) und für mehr als 10 Jahre 1,65 (CI 1,12 – 2,43), wobei der zeitliche Trend hochsignifikant war. Der Vergleich Sulfonylharnstoffe mit Metformin versus einer Metformin Monotherapie ergab eine HR von 3,10 (1,21 – 7,94) – ein „confounding by indication“, d.h. Sulfonylharnstoffe wurden z.B. bei schwerer erkrankten PatientInnen, die höhere Risiken haben, zusätzlich gegeben, kann aber bei einer Beobachtungsstudie nicht ausgeschlossen werden.

Eine Metaanalyse von Beobachtungsstudien (8) fand im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen mit anderen Antidiabetika für kardiovaskuläre Erkrankungen eine HR von 1,10 (CI 1,04 – 1,16), während eine andere Analyse (13) für Gesamtmortalität eine HR von 1,92 (CI 1,48 – 2,49) errechnete.

Zusammenfassend können wir für Sulfonylharnstoffe feststellen, dass die verlässlicheren randomisierten Studien im Gegensatz zu den Beobachtungsstudien eher gegen ein erhöhtes Risiko von kardiovaskulären Komplikationen sprechen, zumindest ein günstiger Effekt erscheint  aber ausschließbar.

Repaglinid (Generika, Novonorm)

Für dieses kurzwirksame Insulinsekretagog wurde in Deutschland eine Verwendungseinschränkung angeordnet (14), da „keine patientenrelevanten, wissenschaftlich einwandfrei geführten klinischen Studien vorlagen.“ Die Blutzuckersenkung ist zwar belegt (15), in einer Beobachtungsstudie (7) zu kardiovaskulären Endpunkten wurde auch kein Risikosignal im Vergleich zu SH gesehen, aufgrund der niedrigen Fallzahl für diese Substanz sind die Resultate aber nicht zu bewerten.

Neuere Substanzen

Aufgrund kardiovaskulärer Sicherheitsfragen fordert die FDA seit 2008 aussagekräftige Daten zur Abschätzung der kardiovaskulären Sicherheit neuer Antidiabetika vor und nach der Zulassung und im Gegensatz zu den Richtlinien der EMA auch dann, wenn aus der klinischen und präklinischen Entwicklung keine nachteiligen kardiovaskulären Effekte zu erwarten sind.

Gefordert wird dabei der Nachweis eines nicht erhöhten kardiovaskulären Risikos im Vergleich zu Placebo bei Anwendung im Rahmen einer etablierten Backgroundtherapie (also Nachweis von Nichtunterlegenheit, Non-inferiority). Die Möglichkeit der Demonstration eines reduzierten kardiovaskulären Risikos (Superiority) kann aber in die Dimensionierung dieser erforderlichen Sicherheitsstudien eingeplant werden. Durch sequentielles statistisches Testen kann bei Nachweis der Nichtunterlegenheit anschließend auf Superiority getestet werden. Für Nichtunterlegenheit darf die obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls des Risikoverhältnisses relevanter kardiovaskulärer Endpunkte den Wert von 1,3 nicht überschreiten. Während dafür die Auswertung von insgesamt ca. 500-700 Endpunkten (sog. "event-driven trials") ausreicht, sind für den Nachweis der Superiority mit einer hazard ratio (HR) von 0,85 etwa doppelt so viele Endpunkte zu analysieren (16-18). Um diese zu erreichen müssen Superiority-Studien daher entweder mehr TeilnehmerInnen rekrutieren (bis ca. 15.000: 16,17) oder über einen längeren Zeitraum erfolgen.

DPP4-Hemmer, SGLT2-Hemmer und GLP1-Agonisten

Die oben diskutierten regulatorischen Erfordernisse haben zahlreiche große prospektive, Placebo-kontrollierte Outcome-Studien für diese Substanzen initiiert, wobei die meisten bereits publizierten über ein ähnliches Studiendesign verfügen. Eingeschlossen wurden PatientInnen mit DM2 und bereits bestehender kardiovaskulärer Erkrankung und/oder sehr hohem zusätzlichen kardiovaskulären Risiko. Als kombinierter kardiovaskulärer Endpunkt wurde üblicherweise kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und Schlaganfall definiert (MACE: major adverse cardiovascular events). PatientInnen waren im Mittel 57 – 65 Jahre alt mit einem BMI um 30 kg/m22, einem hohen Anteil von PatientInnen mit langjährigem Diabetes, einem mittleren HbA1c von 7,2 – 8,7 und bezüglich zusätzlicher kardiovaskulärer Risikofaktoren intensiv therapiert (z.B. >71% der PatientInnen mit Statintherapie). Die rekrutierten PatientInnen erhielten zum großen Teil nicht nur Metformin (66 - 80%), sondern häufig auch Sulfonylharnstoffe (45 - 50%) und Insuline (23 - 45%).

Für DPP4-Hemmer sind die Ergebnisse für Sitagliptin (Januvia: TECOS: 16), Saxagliptin (Onglyza: SAVOR-TIMI 53: 17) und Alogliptin (Vipidia: EXAMINE: 19) bereits publiziert, für Vildagliptin (Galvus) liegt noch keine publizierte Studie vor. Mit 1690 MACE-Ereignissen war TECOS die größte Studie und zum Nachweis von Superiority dimensioniert (14.700 PatientInnen; 3 Jahre medianer Beobachtungszeitraum). Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin statt Placebo zur Standardtherapie hatte keinen Einfluss auf den Outcome (HR = 0,98), womit seine kardiovaskuläre Sicherheit, aber kein makrovaskulärer Zusatznutzen demonstriert wurden. Ähnlich konzipiert war die Saxagliptinstudie mit 1222 beobachteten Endpunkten (16.500 PatientInnen; 2,1 Jahre medianer Beobachtungszeitraum). Auch hier konnte Non-inferiority, aber keine signifikante Reduktion der kardiovaskulären Ereignisrate beobachtet werden (HR = 1). Die etwas kleinere Alogliptinstudie bei PatientInnen mit Hospitalisierung wegen akuten Koronarsyndroms innerhalb der letzten 15-90 Tage (5400 PatientInnen; 1,5 Jahre medianer Beobachtungszeitraum) fand ebenfalls keinen Vorteil des DPP4-Hemmers.

Bei der Interpretation der Ergebnisse ist zu bedenken, dass durch die doppelblinde Prüfung der Studienmedikation gegen Placebo jeweils als Add-on zu einer Standardbehandlung eine Intensivierung der Basistherapie in der Placebogruppe möglich war und auch beobachtet wurde. Dies kann auch die bescheidene zusätzliche HbA1c-Senkung in den Verumgruppen erklären (-0,2% - -0,36%). Verhindert daher ein solches Studiendesign den Nachweis einer möglichen kardiovaskulären Risikoreduktion? Eine Antwort darauf gaben die EMPA-REG-(20) und LEADER-Studie (21), in welcher der SGLT2-Inhibitor Empagliflozin (Jardiance) bzw. der GLP1-Agonist Liraglutid (Victoza) in einem der Sita- und Saxagliptinstudien sehr ähnlichen Studiendesign geprüft wurden. Die EMPA-REG-Studie war an sich als Non-inferiority-Studie konzipiert (7000 PatientInnen; 3,1 Jahre medianer Beobachtungszeitraum), konnte jedoch nach 772 beobachteten Endpunkten auch eine statistisch signifikante Reduktion nicht nur des primären Endpunkts (MACE, HR 0,86; NNT = 62,5), sondern auch von kardiovaskulärem Tod und sogar der Gesamtmortalität nachweisen; auch die Häufigkeit von Nephropathien nahm ab (HR 0,61; 0,53 – 0,70: 21a). Der HbA1c-Spiegel war nach 2 Jahren in der Verumgruppe um ca. 0,45% niedriger. Kritisch anzumerken ist allerdings, dass die Zahl der beobachteten MACE-Endpunkte in der europäischen Studienpopulation (41% aller PatientInnen) in der Verumgruppe höher (!) war als in der Placebogruppe (HR 1,02). Dies könnte darauf hindeuten, dass der Nutzen von Empagliflozin zusätzlich von nicht-kontrollierten Faktoren, wie Unterschieden in nicht-medikamentöser Maßnahmen oder antidiabetischer Begleittherapie bestimmt wird.

In der ähnlich konzipierten LEADER-Studie (21) mit Liraglutid (9340 PatientInnen; 3,8 Jahre medianer Beobachtungszeitraum) konnte nach 1302 beobachteten Endpunkten ebenfalls eine signifikante Reduktion des primären Endpunkts (MACE, HR 0,89; NNT = 52), sowie von kardiovaskulärem Tod und Gesamtmortalität beobachtet werden. Eingeschlossen wurden zwei Risikogruppen von DiabetikerInnen: solche mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung (Mindestalter 50 Jahre) oder PatientInnen mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor wie Hypertension oder linksventrikuläre Dysfunktion (Mindestalter 60 Jahre). Die Subgruppenanalyse konnte einen signifikanten Nutzen vor allem bei PatientInnen mit eingeschränkter GFR (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) und nur in der Gruppe mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung nachweisen. An mikrovaskulären Komplikationen wurde die Entwicklung von Nephropathien (HR 0,78), jedoch nicht von Retinopathien signifikant vermindert.

PatientInnen in der Verumgruppe bekamen weniger orale Antidiabetika und es wurden auch weniger von ihnen auf Insulin eingestellt. Die HbA1c-Senkung war in der Liraglutid-Gruppe stärker (fast 1% nach 6 Monaten, 0,4% nach 3 Jahren). Sowohl in der EMPA-REG- als auch in der LEADER-Studie wurden im Vergleich zu Placebo eine geringe Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung (nur systolisch bei Liraglutid) beobachtet.

Ähnlich wie bei Empagliflozin zeigt diese Studie, dass eine zusätzliche Therapie mit Liraglutid das makro- und mikrovaskuläre Risiko von PatientInnen mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung senkt. Allerdings waren (wie in der EMPA-REG-Studie) die PatientInnen der Placebogruppe mit einem mittleren HbA1c von ca. 7,9% nach 36 Monaten deutlich von den angestrebten Zielwerten entfernt. Damit bleibt die Frage nach dem Nutzen einer Liraglutid-Behandlung bei PatientInnen, bei welchen auch mit anderen Antidiabetika eine gute Kontrolle erreicht wird, unbeantwortet. Für einen zweiten (etwas schwächer HbA1c-senkenden: 21b) GLP1-Agonisten Lixisenatid (Lyxumia) bei PatientInnen (n = 6068) nach akutem Koronarsyndrom (ELIXA-Studie: 21c) wurde der MACE-Parameter nach 25 Monaten nicht verändert (13,4% versus 13,2%; HR 1,02). HbA1c sank in dieser Studie in der Verum-Gruppe um 0,27%.

Für die GLP1-Agonisten Exenatid (Byetta, Bydureon), Dulaglutid (Trulicity) und Albiglutid (Eperzan) liegen noch keine publizierten Daten vor.

In den nächsten Jahren sind Resultate ähnlich konzipierter Studien mit DPP4-Hemmern (Linagliptin: Trajenta), SGLT2-Hemmern (Canagliflozin: Invokana; Dapagliflozin: Forxiga), und Ertugliflozin zu erwarten.

Fazit: Behandlung über mehrere Jahre mit DPP4-Hemmern als Teil einer blutzuckersenkenden Therapie bei DM2-PatientInnen mit kardiovaskulären Erkrankungen und/oder sehr hohem kardiovaskulären Risiko wirkt sich in den bisher durchgeführten Studien nicht zusätzlich positiv auf das kardiovaskuläre Risiko aus. Hingegen kann die Therapie mit dem SGLT2-Hemmer Empagliflozin oder dem GLP1-Agonisten Liraglutid dieses Risiko signifikant senken. Derzeit ist unklar, ob dies für alle SGLT2-Hemmer bzw. weitere GLP1-Agonisten (für Lixisenatid anscheinend nicht) gilt und wie hoch der Nutzen bei Typ-2-DiabetikerInnen mit geringerem zusätzlichen kardiovaskulären Risiko ist. Das Studiendesign erlaubt keine Aussage zu einer etwaigen Überlegenheit von Empagliflozin oder Liraglutid gegenüber einer anderen Substanzgruppe (etwa Sulfonylharnstoffen). Eine solche, für die Therapieentscheidung relevantere Head-to-Head-Langzeitstudie ist die derzeit laufende CAROLINA-Studie (Vergleich von Linagliptin mit Glimepirid (Generika, Amaryl: 22).

Pioglitazon (Generika, Actos)

Von den Thiazolidindionen, die als „Insulin-sensitizer“ wirken, ist nach dem Rückzug von Rosiglitazon in Europa nur mehr Pioglitazon verblieben. Eine erste Endpunktstudie (PROactive: 23) für diese Substanz haben wir bereits früher (Pharmainfo XXII/4/2007) kritisch analysiert. Der sehr komplexe Primärparameter (Mortalität, Herzinfarkte, Schlaganfälle, akutes Koronarsyndrom, koronare Revaskularisierung, Amputationen) wurde durch eine 3-jährige Therapie nicht signifikant verändert (HR = 0,9; CI 0,8 – 1,02).

Ein Sekundärparameter (alle Todesfälle, Herzinfarkt und Schlaganfälle) war signifikant reduziert (HR 0,84; CI 0,72 – 0,98; p = 0,027). Herzinsuffizienz war eine relevante Nebenwirkung. Vergleichen wir hierzu die absoluten Zahlen: in der Pioglitazon-Gruppe (n = 2605) waren es 417 PatientInnen mit Herzinsuffizienz (209 Fälle mit Hospitalisierung) versus 281 (153 mit Hospitalisierung) in der Placebogruppe (n = 2633). Für Herzinfarkte waren die Zahlen 119 zu 144; also für Herzinsuffizienz eine Differenz von 136 (56), für Herzinfarkte eine von 35.

In einer Subgruppenanalyse dieser Daten (24) wurden nur PatientInnen (46,7%) mit einem früheren Herzinfarkt inkludiert. Für diese Gruppe sank der Endpunkt MACE signifikant von 7,2% auf 5,3% (NNT = 53), alle Fälle von Herzinsuffizienz stiegen aber von 9,6% auf 13,5% (NNH = 26; mit Hospitalisierung von 5,2% auf 7,5%).

Eine rezente Studie (25) mit PatientInnen ohne Diabetes aber nach Schlaganfall und TIA zeigte nach 4,8 Jahren Behandlung mit Pioglitazon eine Senkung des Primärparameters (Schlaganfall und Myokardinfarkt) von 11,8% auf 9,0% (p = 0,007). Insgesamt ist derzeit eine Bewertung des kardiovaskulären Nutzens schwierig (siehe kontroversielle Diskussion in 26,27). In der PROactive-Studie waren für den Primärparameter keine signifikanten Effekte zu sehen, eine Senkung der Herzinfarktrate (auch bei Nicht-Diabetes-PatientInnen) ist aber wahrscheinlich, demgegenüber steht aber der klare Anstieg von Herzinsuffizienz (siehe auch Metaanalyse: 28).

Nebenwirkungen

Wir besprechen hier nur Nebenwirkungen, die besondere Relevanz für die Risiko/Nutzenabwägung haben, bzw. auch solche, die in den letzten Jahren kontroversiell diskutiert wurden.

Metformin

Diese Substanz kann zu Laktazidose führen, eine gefährliche, aber seltene Nebenwirkung, laut einer australischen Studie (29) 2,3 Fälle pro 100.000 PatientInnenjahre. Diese wird vor allem ausgelöst, wenn es zur Akkumulation von Metformin kommt, wie dies insbesondere bei Niereninsuffizienz der Fall ist. Dementsprechend war Metformin für solche PatientInnen kontraindiziert. Um dieses wichtige Mittel vermehrt einsetzen zu können, wurde diese Kontraindikation nun abgeschwächt. Metformin kann auch noch bei einer Niereninsuffizienz Stadium 3a (Kreatinin-Clearance von 45 – 59 ml/min) verabreicht werden, allerdings soll besonders auf Symptome einer beginnenden Laktazidose (wie Muskelkrämpfe, Verdauungsstörungen, schwere Asthenie) geachtet werden.

Metformin hat kein erhöhtes Risiko für Hypoglykämie, es kommt zu einer geringen Gewichtsabnahme.

Sulfonylharnstoffe

Insulin und Sulfonylharnstoffe sind jene Antidiabetika, die ein klares Hypoglykämierisiko haben. Für die Frequenz liegen unterschiedliche Zahlen vor. In Metaanalysen von randomisierten Studien (30,31) wurde für schwere Hypoglykämien eine Frequenz von 0,8% bis 1,2% (gesamt 16% und 17,4%) berichtet, in einer Beobachtungsstudie aus Österreich/Deutschland (32) höhere Werte von 3,9/100 PatientInnenjahren, bzw. gesamt 30/100. 

Das Auftreten von Hypoglykämien soll mit einer höheren Rate an kardiovaskulären Komplikationen verbunden sein (33), dies könnte eine Erklärung für die oben zitierten, möglicherweise höheren kardiovaskulären Risiken für Sulfonylharnstoffe geben.

Sulfonylharnstoffe führen auch zu einer erhöhten, allerdings relativ geringen Gewichtssteigerung (z.B. 1,6 kg in 4 Jahren: 34).

DDP4-Hemmer (Gliptine) und GLP1-Agonisten: Inkretine

Wir haben darüber berichtet (Pharmainfo XXVIII/2+3/2013, siehe auch 35), dass für diese Substanzen ein erhöhtes Risiko für Pankreatitis und Pankreaskarzinom diskutiert wird – ein Thema, das auch von der FDA und EMA ohne klare Resultate behandelt wurde (siehe 36). So steht in einem Editorial-Titel (37) zu zwei Arbeiten, die für das Pankreatitisrisiko zu gegenteiligen Ansichten kommen: „Uncertainty remains“. Auch zwei Kohorten-Beobachtungsstudien aus dem gleichen Land (Taiwan) widersprechen sich: kein Risiko für Sitagliptin (38) in der einen, bzw. in der zweiten Studie (39) ein erhöhtes Risiko (HR 2,27; CI 1,30 – 3,97), allerdings nur bei Frauen. Eine Metaanalyse (40; siehe auch 40a für Inkretine) von 3 großen randomisierten Studien (n = 36.543) findet für Gliptine für Pankreatitis eine HR von 1,79 (CI 1,13 – 2,81). In der bereits oben besprochenen TECOS-Studie für Sitagliptin (16) wurde für Pankreatitis eine HR von 1,93 (CI 0,9 – 3,88; p = 0,07), also gerade nicht signifikant, gefunden – ein Ereignis, das aber selten ist: 0,11 (Sitagliptin) bzw. 0,06 (Placebo) per 100 PatientInnenjahre.

Trotz aller „Uncertainty“ sprechen die Daten besonders von verlässlicheren randomisierten Studien für ein erhöhtes, wenngleich sehr geringes Risiko.

Eine rezente große Beobachtungsstudie (> 2 Mio Personen: 41) fand keinen Hinweis für ein erhöhtes Risiko für Pankreaskarzinome (HR 1,02; CI 0,84 – 1,23) bei Behandlung mit Inkretinen versus SH, für die kein Risiko gegeben sein dürfte. Weil auch in den rezenten randomisierten Studien (siehe 41) kein Signal zu sehen war, spricht die Gesamtdatenlage derzeit eher gegen ein erhöhtes Pankreaskarzinomrisiko ( siehe auch 41a )

Bezüglich Herzinsuffizienz hat die Saxagliptin-Studie (SAVOR-TIMI: 17) eine Diskussion ausgelöst, nachdem eine erhöhte Rate von Spitalsaufnahmen wegen Herzinsuffizienz berichtet wurde (HR 1,27; CI 1,07– 1,51). In der Sitagliptin- (TECOS: 16) und Alogliptin-Studie (42) wurde dies allerdings nicht gefunden und eine große Beobachtungsstudie fand ebenfalls für alle Inkretine kein Risiko (43). Ein umfassender Review plus Metaanalyse von randomisierten und Beobachtungsstudien (44) ergab kein Risiko für Herzinsuffizienz generell, fand aber für Spitalsaufnahmen wegen Herzinsuffizienz in den randomisierten Studien ein gerade noch signifikant erhöhtes Risiko von 1,13 (CI 1,00 – 1,26) und in den weniger verlässlichen Beobachtungsstudien eines von 1,4 (CI 0,91 – 2,09). Die AutorInnen sehen höchstens bei PatientInnen mit bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen ein gering erhöhtes Risiko.

Betreffend Hypoglykämie sind Inkretine und Gliptine neutral, Gliptine sind das auch für das Gewicht, während GLP1-Agonisten zur Gewichtssenkung führen.

SGLT2-Hemmer

Nachdem Fälle von Ketoazidose unter Therapie mit diesen Substanzen bekannt wurden, hat die EMA ein Referral durchgeführt und eine Warnung für diese Nebenwirkung in die Fachinformation aufgenommen (26. Feb. 2016, EMA, London). Die Datenlage war allerdings nicht sehr überzeugend: So heißt es im Assessment Report „The data provided do not rule out a small excess risk of diabetic acidosis“. Am ehesten kommt es zu atypischen Fällen von Ketoazidose mit relativ niederen Glukosespiegeln (siehe Fachinformation). Die Inzidenz dürfte unter 1 pro 1.000 PatientInnenjahre liegen.

Laut FDA (siehe 45) kommt es unter Canagliflozin-Therapie zu einer jährlichen Abnahme der Knochendichte um ca. 1% und vermehrt zu Frakturen (1,5 versus 1,1 mit Placebo pro 100 PatientInnenjahre).

In einer klinischen Studie kam es zu einer erhöhten Rate von Amputationen (besonders Zehen) unter Canagliflozin-Therapie (6 Fälle versus 3 in der Placebogruppe pro 1.000 PatientInnenjahre). Dies wird in einem Referral untersucht (siehe 46).

Diese Substanzen haben kein erhöhtes Hypoglykämierisiko und senken das Gewicht.

Pioglitazon

In der obigen Diskussion haben wir das relativ häufige und daher klinisch relevante Risiko der Herzinsuffizienz bereits erwähnt.

Häufig sind auch Knochenbrüche (insbesondere bei Frauen, 1 Fall pro 100 Frauenjahre: siehe Pharmaino XXII/4/2007). Dieses in der Fachinformation erwähnte Risiko wurde in einer rezenten Studie (25) bestätigt. Diese Frakturen betreffen vor allem die distalen Extremitäten.

Zum Risiko des Blasenkarzinoms haben wir berichtet (Pharmainfo XXVI/3/2011), dass lt. EMA Pioglitazon zu einem „small risk“ für diese Erkrankung führen kann (mit entsprechender Warnung in der Fachinformation). Eine rezente Publikation (47) wirft der Firma in dieser Frage „distortion of evidence“ vor und in den USA erfolgten Entschädigungszahlungen („without admitting liability“: siehe 48). Eine rezente Metaanalyse (49, siehe auch 49a; 9 Studien, 2,5 Mio PatientInnen) fand ein erhöhtes Risiko (85 Fälle von Karzinomen bei Pioglitazon-VerwenderInnen versus 67 in der Kontrollgruppe pro 100.000 PatientInnenjahre) ansteigend mit der Dauer der Einnahme.

Beobachtungsstudien der letzten 2 Jahre sind aber widersprüchlich. In einer Studie (50) mit einer Beobachtungszeit bis 14,5 Jahre ergab sich eine HR von 1,63 (CI 1,22 – 2,19), in einer zweiten (51) bei einer Einnahme von > 24 Monaten ein erhöhtes Risiko von 16%. Drei weitere Studien fanden hingegen kein erhöhtes Risiko (52,53,53a ), wobei in einer dieser Studien (53: Beobachtungszeit nur 2,8 Jahre) festgestellt wird, dass eine Risikoerhöhung „up to 54% cannot be excluded“.

Insgesamt schließen die Daten derzeit nach wie vor ein signifikantes, aber  sehr geringes Risiko nicht aus.

Pioglitazon hat kein Hypoglykämierisiko, kann allerdings zu beträchtlichen Gewichtszunahmen führen (> 4,5 kg für Pioglitazon versus Placebo bei 52,2% versus 33,7%, mehr als 13,0 kg bei 11,4% versus 4,5%: 25). 

Schlussfolgerungen (siehe auch 11,54-56)

Metformin ist nach wie vor Mittel erster Wahl. Als Alternative oder Add-on-Therapie waren Sulfonylharnstoffe mit guter, allerdings mit Fortdauer der Therapie abnehmender Wirkung als lang bewährte Antidiabetika und ökonomisch günstige Mittel für lange Zeit nächste Wahl. Inzwischen sind aber weitere Substanzen über längere Zeit in Verwendung, sodass auch diese als bewährt anzusehen sind und damit eine gute Risiko/Nutzenabwägung möglich ist.

Eine Senkung kardiovaskulärer Endpunkte kann für den SGLT2-Hemmer Empagliflozin und den GLP1-Rezeptoragonisten Liraglutid als belegt angesehen werden; ob dies auch für die anderen Substanzen dieser beiden Gruppen gilt, ist noch unklar. Für den GLP1-Agonisten Lixisenatid liegt allerdings bereits eine negative Studie vor. Hypoglykämien sind für diese Substanzen kein Problem, beide senken das Gewicht. Schwere Nebenwirkungen wie Ketoazidose für SGLT2-Hemmer bzw. Pankreatitis für GLP1-Agonisten sind nicht auszuschließen, aber sehr selten.

Für DPP4-Hemmer (Gliptine) ist ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko nicht gegeben, ein entsprechender Nutzen bei gleichzeitiger strikter HbA1c-Kontrolle durch andere Antidiabetika aber auch nicht belegt. Für Herzinsuffizienz scheint eine geringe Risikoerhöhung möglich. Gewicht und Hypoglykämie sind kein Problem.

Für Sulfonylharnstoffe ist eine Senkung kardiovaskulärer Endpunkte unwahrscheinlich, ob und inwieweit sie das Risiko erhöhen, ist nach wie vor kontroversiell, zumindest im Vergleich zu Metformin sind sie weniger vorteilhaft. Die für diese Substanzen erhöhte Frequenz von Hypoglykämien könnte zur negativen Herz- Kreislaufentwicklung beitragen, auch das Gewicht nimmt zu.

Für Pioglitazon ist eine Senkung von Herzinfarkten möglich, dies wird aber durch eine Steigerung von Herzinsuffizienz (mit Hospitalisierung) relativiert. Ein Risiko für Blasenkarzinome ist nach wie vor nicht auszuschließen, dies ist allerdings sehr selten. Ein erhöhtes Knochenbruchrisiko ist(insbesondere bei Frauen) aufgrund der Häufigkeit (1 Fall auf 100 Jahre) klinisch relevant. Hypoglykämien sind kein Problem, hingegen kann es zu deutlicher Gewichtszunahme kommen.

Die Auswahl eines Präparats nach und mit Metformin hängt von individuellen Gegebenheiten (z.B. Gewicht, kardiovaskuläre Erkrankungen, Nierenfunktion) und den hier erwähnten Eigenschaften der Medikamente ab. Es ist zu wünschen, dass für die neueren Präparate bald preislich günstigere Generika zur Verfügung stehen.

Neben medikamentöser Therapie sind nicht-medikamentöse Maßnahmen (vor allem Gewichtsreduktion) und Kontrolle zusätzlicher kardiovaskulärer Risikofaktoren ein wichtiges therapeutisches Ziel. 

Literatur:
(1)   Lancet 352,837,1998
(2)   Lancet 352,854,1998
(3)   Diab Obes Met 13,221,2011
(3a)  PloS Med 9,e1001204,2012
(4)   Cochrane Database of Syst Rev, Apr 30 (4): CD009008,2013
(5)   Diab Obes Met 15,938,2013
(6)   Ann Int Med 157,601,2012
(7)   Eur Heart J 32,1900,2011
(8)   Diab Med 30,1160,2013
(9)   BMC Card Dis 16,14,2016
(10) PloS Med 13,e1001992, 2016
(11) JAMA 316,313,2016  
(12) Diab Care 37,3106,2014
(12a) J Diab Inv 7,674,2016
(13)   Diab Vasc Dis Res 10,302,2013
(14)   DAZ 156,647,2016
(15)   Drugs 72,249,2012
(16)   NEJM 373,232,2015
(17)   NEJM 369,1317,2013
(18)   Diab Care 36,Suppl 2,S253,2013
(19)   NEJM 369,1327,2013
(20)   NEJM 373,2117,2015
(21)   NEJM 375,311,2016
(21a)  NEJM 375,323,2016
(21b)  Diab Care 39,1501,2016
(21c)  NEJM 373,2247,2015
(22)   Diab Vasc Dis Res 12,164,2015
(23)   Lancet 366,1279,2005
(24)   J Am Coll Card 49,1772,2007
(25)   NEJM 374,1321,2016
(26)   Diab Med 32,431,2015
(27)   Diab Med 32,e9,2015
(28)   Lancet Diab End 3,356,2015
(29)   J Diab Compl 29,1261,2015
(30)   Diab Obes Met 16,833,2014
(31)   Diab Met Res Rev 30,11,2014
(32)   Diab Met Res Rev 32,316,2016
(33)   BMJ 347,f4533,2013
(34)   NEJM 355,2427,2006
(35)   Diab Care 36,Suppl 2,S245,2013
(36)   BMJ 352,i801,2016
(37)   Diab Care 38,951,2015
(38)   Medicine 94,e1906,2015
(39)   Medicine 95,e2603,2016
(40)   Diab Obes Met 18,295,2016
(40a) Diab Res Clin Pract 110,e13,2015
(41)   BMJ 352,i581,2016
(41a) J Eur Sci Health C 33,67,2015
(42)   NEJM 374,1145,2016
(43)   Lancet 385,2067,2015
(44)   BMJ 352,i610,2016
(45)   Med Letter 57,139,2015
(46)   Bull Arzneimittelsich S47,Juni 2016
(47)   Pharmacoep Drug Saf 25,212,2016
(48)   DIA 29 Apr,S.4,2015
(49)   Tumor Biol 35,2095,2014
(49a) BJCP 78,258,2013
(50)   BMJ 352,i1541,2016
(51)   Diab Ther 7,61,2016
(52)   Diabetologia 58,493,2015
(53)   JAMA 314,265,2015
(53a) BMJ 354,i39031,2016
(54)   Diabetes Care 38,140,2015
(55)   Endocrine Pract 22,84,2016
(56)   Herz 41,208,2016

 

Zielgerichtete Onkologika: Wirkprinzipien und praxisrelevante Aspekte

Günther Gastl, Univ.-Klinik für Innere Medizin V, Hämatologie und Onkologie, Medizinische Universität Innsbruck, Österreich

Die medikamentöse Tumortherapie befindet sich gegenwärtig in einem Umbruch von primär empirisch geprägten zu molekular zielgerichteten Strategien. Diese Entwicklung basiert einerseits auf dem Erkenntnisgewinn und den methodischen Fortschritten in der Zell- und Molekularbiologie von malignen Systemerkrankungen, andererseits auf der rapiden Translation dieses Wissens und Knowhows in die klinische Krebsmedizin.

Historische Meilensteine

Um 1900 formulierte Paul Ehrlich erstmals mit dem Terminus „magische Kugeln“ die Hypothese einer medikamentös gezielten Krebstherapie. Zwei Forschungsrichtungen bildeten nachfolgend im 20. Jahrhundert die Basis für die Realisierung dieses wissenschaftlichen Konzeptes – die Entdeckung tumor-assoziierter bzw. tumorspezifischer molekularer Zielstrukturen und die Entwicklung von antitumoralen Wirkstoffen mittels rationalem Drug-Design für Eingriffe in Schlüsselprozesse der Tumorbiologie wie Proliferation, Apoptose, invasives Zellwachstum und Metastasierung. Beispielhaft dafür ist die Entdeckung von Hormon- und Wachstumsfaktor-Rezeptoren, die Entschlüsselung von zellulären Signalwegen und die Erforschung von Mechanismen der Tumorangiogenese und Krebsimmunabwehr. Entscheidende Schritte für die grosstechnische Produktion und den aktuell breiten klinischen Einsatz zielorientierter Wirkstoffe waren die Entwicklung der Hybridom-Technologie, Fortschritte in der Medizinalchemie, Molekularbiologie, Biotechnologie, bei Hochdurchsatzverfahren für das Drug-Screening sowie die Entwicklung der Biomarkerforschung und Methoden zur molekularen Tumordiagnostik (1).

Molekulare Angriffspunkte und Wirkmechanismen

Die molekularen Targets zielgerichteter Tumortherapeutika befinden sich einerseits auf der Oberfläche bzw. im Zellinneren von Tumorzellen und andererseits im Tumorstroma mit seinen zellulären und löslichen Komponenten, z.B. der Tumorvaskularisation oder der zellulären und humoralen Tumorimmunabwehr des/r Patienten/in. Die Identifikation molekularer Tumortargets mit „Treiberfunktion“ erfolgt z.B. in vitro durch systematische Ausschaltung von Zielgenen bzw. Signalwegen mittels siRNA (2,3). Die antitumorale Aktivität target-orientierter Onkologika basiert in der Regel auf der Hemmung aberrant aktivierter Proliferations- bzw. Antiapoptose-Signalwege. Mit monoklonalen Antikörpern können zusätzlich immunologische Abwehrreaktionen gegen Tumorzellen induziert werden. Immuntoxine (Antikörper-Toxin-Konjugate) und Radioimmunkonjugate vermitteln zielorientiert direkte zytotoxische Wirkeffekte gegen Tumore.

Armamentarium molekular-zielorientierter Onkologika

Historisch betrachtet fanden target-orientierte Therapeutika erstmals mit der Herstellung von natürlichen Hormonpräparaten, synthetischen Hormonanaloga und antihormonellen Therapeutika breite klinische Anwendung in der Onkologie. Beispielhaft dafür sind Glukokortikoide, Sexualhormone, Hormonrezeptorblocker wie Anti-Östrogene, Anti-Androgene oder Aromatasehemmer. Es folgten später chimäre, humanisierte und humane monoklonale Antikörper und Antikörper-basierte Immuntherapeutika (Antikörper-Toxin- und Antikörper-Radionuklid-Konjugate), kleinmolekulare Signaltransduktionsinhibitoren, Differenzierungspromotoren, Proapoptotika und immunmodulierende Biotherapeutika (Übersicht in Tab. 1).

 

Tab 1. Substanzgruppen und für den klinischen Einsatz durch die EMA zugelassene zielgerichtete Onkologika

 Onkologika  Molekulare Zielstruktur  Indikation (Beispiele)
 Hormone & Blocker  Hormonrezeptoren & Hormonbiosynthese  
 Glukokortikoide, zB Dexamethason (Generika, Fortecortin)  Steroidhormonrezeptor  Lymphome, ALL
 Anti-Östrogene, zB Tamoxifen (Generika, Nolvadex)  Östrogenrezeptor    Mammakarzinom (HR+)
 Anti-Androgene, zB Enzalutamid (Xtandi)  Androgenrezeptor   Prostatakarzinom
 Aromatasehemmer, zB Anastrozol (Generika, Arimidex  Aromatase  Mammakarzinom (HR+), Prostatakarzinom
 GnRH-Analoga, zB Goserelin (Zoladex)  GnRH-Rezeptor  Mammakarzinom (HR+), Prostatakarzinom
 Antikörper + Immunkonjugate  tumorassoziierte Antigene  
 Rituximab (Mabthera)  CD20  Non-Hodgkin-Lymphome
 Obinutuzumab (Gazyvaro  CD20  Non-Hodgkin-Lymphome
 Y90+Ibritumomab tiuxetan (Zevalin  CD20  Non-Hodgkin-Lymphome
 Brentuximab-Vedotin (Adcetris)  CD30  Hodgkin-Lymphome
 Elotuzumab (Empliciti)  CD319 (SLAMF7)  Myelom
 Daratumumab (Darzalex  CD38    Myelom
 Cetuximab (Erbitux)  EGF-Rezeptor  Kolorektalkarzinom
 Panitumumab (Vectibix  EGF-Rezeptor  Kolorektalkarzinom
 Trastuzumab (Herceptin)  HER2  Mammakarzinom (HER2+)
 Pertuzumab (Perjeta  HER2  Mammakarzinom (HER2+)
 Trastuzumab Emtansin (Kadcyla)  HER2  Mammakarzinom (HER2+)
 Bevacizumab (Avastin)  VEGF  Kolorektalkarzinom, Ovarialkarzinom
 Ramucirumab (Cyramza)  VEGF-Rezeptor-2  Magenkarzinom, NSCLC, Kolorektalkarzinom
 Signaltransduktionshemmer  zelluläre Signalproteine/Proteinkinasen  
 Tyrosinkinasehemmer, zB Imatinib (Glivec  BCR/ABL, KIT   NSCLC, CML, GIST
 Ibrutinib (Imbruvica  BTK  B-CLL
 Idelalisib (Zydelig  PI3K  B-CLL
 Ruxolitinib (Jakavi)  JAK2   Myelofibrose, Polyzythämia vera
 Lapatinib (Tyverb)  HER2  Mammakarzinom (HER2+)
 Sunitinib (Sutent  VEGFR, PDGFR, KIT  Nierenzellkarzinom, GIST
 Sorafenib (Nexavar  VEGFR, PDGFR, BRAF  Nierenzellkarzinom, HCC
 Axitinib (Inlyta)  VEGFR 1,2,3   Nierenzellkarzinom
 Pazopanib (Votrient)  VEGFR, PDGFR, KIT   Nierenzellkarzinom, Weichteilsarkom
 Regorafenib (Stivarga)  VEGFR  Kolonkarzinom
 Vemurafenib (Zelboraf)  BRAF  Melanom (BRAF-mutiert)
 Dabrafenib (Tafinlar)    BRAF  Melanom (BRAF-mutiert) 
 Trametinib (Mekinist  MEK  Melanom (BRAF-mutiert)
 Vandetanib (Caprelsa  RET  medulläres Schilddrüsenkarzinom
 Everolimus (Afinitor  mTOR  Nierenzellkarzinom
 Differenzierungspromotoren & Proapoptotika    
 all-trans-Retinsäure (Vesanoid)  PML/RAR   Promyelozytenleukämie
 Arsentrioxid (Trisenox)  PML/RAR  Promyelozytenleukämie
 5-Azacytidin (Vidaza)  DNA-Methyltransferasen  MDS, CMML
 Bortezomib (Velcade)  Proteasom  Myelom
 Carfilzomib (Kyprolis  Proteasom  Myelom
 Thalidomidanaloga zB Lenalidomid (Revlimid)  Cereblon   Myelom
 Immuncheckpoint-Blocker    Immuncheckpoint-Moleküle  
 Ipilimumab (Yervoy  CTLA4   Melanom
 Nivolumab (Opdivo  PD-1   Melanom, NSCLC, Hodgkin-Lymphom
 Pembrolizumab (Keytruda)  PD-1  Melanom, NSCLC

ALL, akute lymphatische Leukämie; CLL, chronische lymphatische Leukämie; CML, chronische myeloische Leukämie; CMML, chronische myelomonozytäre Leukämie; GIST, gastrointestinaler Stromatumor; HCC, hepatozelluläres Karzinom; HR, Hormonrezeptor; MDS, myelodysplastisches Syndrom; NSCLC, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom.

 

Prädiktive Biomarker zur PatientInnenselektion und Therapiewahl

Wesentliche Voraussetzung für den klinischen Einsatz von zielgerichteten Tumortherapeutika ist die Identifikation biologisch relevanter Treibermutationen im Tumorgenom bzw. tumorpathogene Modifikationen des Epigenoms. Diese Aufgabe stellt aufgrund der Heterogenität und genomischen Instabilität von Neoplasien eine grosse Herausforderung für die präklinische Tumorforschung und die molekulare Pathologie dar. Ein Erfolg dieser Forschungsrichtung ist die zunehmende Etablierung und Validierung molekularer Biomarker-Tests in der klinischen Tumordiagnostik. Beispiele für therapeutisch relevante Targetstrukturen sind z.B. die Überexpression von HER2 beim Mamma- und Magenkarzinom, der panRAS(K-RAS,N-RAS)-Mutationsstatus beim Kolonkarzinom, die Expression des BCR/ABL-Hybridgens bei der CML oder die Expression spezifischer Zelloberflächenmarker bei Lymphomen (Tab. 2). Aus Sicht der klinischen Onkologie ist für die optimale Selektion von PatientInnen und den kosteneffizienten Einsatz zielgerichteter Krebsmedikamente neben der histopathologischen Klassifikation eine molekulare Taxonomie von Tumorentitäten und die Verfügbarkeit standardisierter und validierter Assays für prädiktive Biomarker erforderlich (4,5).

 

Tab 2. Molekulare Biomarker für den Einsatz target-orientierter Tumortherapeutika 

Tumorentitäten   Biomarker (Methodik)   Therapiewahl
 Myeloische Neoplasien  BCR/ABL+ (PCR), PML/RAR+ (PCR)  TKI, all-trans-Retinsäure, Arsentrioxid
 Lymphatische Neoplasien  CD20+ (IHC), CD30+ (IHC)   anti-CD20-Antikörper, Brentuximab-Vedontin
 Mammakarzinom  HER2+ (IHC, FISH)   A ntikörper, Lapatinib
 Magenkarzinom  HER2+(IHC, FISH)   anti-CD20-Antikörper
 Kolonkarzinom  pan-RAS-Wildtyp(PCR)  anti-EGFR-Antikörper
 NSCLC  EGFR-Genmutation (PCR)  TKI
 GIST      KIT-Genmutation (PCR)   TKI
 NSCLC  PDL-1  (IHC)  Immuncheckpoint-Antikörper

 FISH: Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, IHC: Immunhistochemie; PCR:

 

Spezielle Toxizitätsprofile zielgerichteter Onkologika

Bei der Anwendung von „targeted drugs“ sind im Vergleich zur klassischen Chemotherapie Nebenwirkungen wie schwere Hämatotoxizität, Infektionen oder Alopezie weniger ausgeprägt, es werden jedoch eine Reihe neuer, z.T. schwerer Toxizitätsmuster beobachtet. Die Anwendung zielorientierter Krebsmedikamente erfordert daher Fachwissen und klinische Erfahrung betreffend häufige Nebenwirkungen dieser Arzneimittel und zum Management dieser Toxizitäten (Tab. 3). Weiters ist oft Vorsicht geboten bei gleichzeitigem Konsum bestimmter Nahrungsmittel oder bei Komedikationen und signifikanten Komorbiditäten (Einfluss auf Resorption, Metabolismus und Ausscheidung). Grundsätzlich besteht auch bei diesen Arzneimitteltoxizitäten meist eine Dosisabhängigkeit, sodass durch kurzzeitige Therapieunterbrechungen bzw. Dosisanpassung diese Nebenwirkungen reduzierbar oder vermeidbar sind (6,7).

 

Tab 3. Spezielle Toxizitäten diverser Substanzklassen target-orientierter Onkologika 

Substanzklasse  spezifische Toxizitäten
Endokrine Therapien Osteoporose
EGFR-Signalblocker Haut- und Schleimhauttoxizität
Angiogenese-Hemmer Bluthochdruck, Proteinurie, Wundheilungsstörungen, gastrointestinale Fisteln
Thalidomid + Analoga Thromboseneigung, Neurotoxizität
Proteasom-Hemmer  Neurotoxizität
Immuncheckpoint-Antikörper   Autoimmuntoxizität

 

Probleme und Perspektiven

- Subgruppen von PatientInnenkollektiven

Die technischen Möglichkeiten, Geschwindigkeit und Kostenentwicklung der molekularen Tumordiagnostik wird in nächster Zukunft die Entschlüsselung individueller Tumorprofile innerhalb von Tagen zur tragbaren Kosten ermöglichen. Damit werden bisher histopathologisch definierte Tumorentitäten durch molekularpathologische Klassifikationen zusätzlich differenziert. Solche molekulargenetischen Tumortaxonomien überschreiten anatomische und histopathologische Grenzen, definieren Tumorkollektive mit gemeinsamen molekularen Treibern bzw. Mutationsprofilen und ermöglichen die Stratifikation von PatientInnenkohorten in neue, therapeutisch relevante Subgruppen. Diese Entwicklung erfordert auch eine Modifikation im Design klinischer Prüfstudien von target-orientierten Therapeutika. Bereits in frühen klinischen Prüfstudien (Phase 0/1) findet dazu neben der Evaluation des Toxizitätsprofils und der Validierung präklinisch identifizierter Tumortargets eine Biomarker-basierte PatientInnenstratifikation und -selektion statt. Dazu eignen sich sog. Basket- und Umbrella-Studiendesigns, in denen PatientInnenkollektive mit einem definierten Biomarkerprofil (idente Targetstrukturen) ausgewählt und ggf. in Phase-II-Studien expandiert werden können. Oft führen dann bereits Ergebnisse aus Phase-II-Studien mit zahlenmäßig limitierten PatientInnenzahlen bei hohen Ansprechraten und akzeptabler Toxizität zur frühzeitigen Zulassungen durch die FDA oder EMA (fast track approval, provisional/conditional approval; 8).

- Entwicklung prädiktiver Biomarker als „Companion Diagnostics“

Parallel zur klinischen Prüfung target-orientierter Therapeutika wird die Entwicklung prädiktiver Biomarker bzw. Biomarkerprofile als „Companion Diagnostics“ zur PatientInnenselektion angestrebt. Solche diagnostischen Biomarker-Assays bedürfen vor dem Routineeinsatz in der klinischen Praxis einer methodischen Standardisierung und klinischen Validierung. Beispiele bisher etablierter onkologischer Biomarker zur PatientInnenselektion bzw. Therapiewahl in der Routinediagnostik sind die HER2-Genamplifikation/Überexpression (IHC, FISH) für Mamma- und Magenkarzinom, der EGFR-Mutationsstatus für das nicht-kleinzellige Bronchuskarzinom, der panRAS-Mutationsstatus für das kolorektale Karzinom oder die Gen-Translokationen BCR/ABL für CML und ALL bzw. PML/RAR für die akute promyelozytäre Leukämie (5).

- Molekulares Monitoring

Ein weiteres Entwicklungsfeld für zielgerichtete Tumortherapien ist das molekulare Monitoring von Krankheitsverläufen mittels Re-Biopsien von Tumorrezidiven und/oder Metastasen sowie die Messung von residualer Tumorlast bzw. der Nachweis klonaler Evolution, z.B. bei Tumorrelaps, Resistenzentwicklung und Metastasierung durch Nachweis onkogener Mutationen, z.B. in zirkulierender, zellfreier DNA aus Serum- bzw. Plasmaproben („liquid biopsy“). Die Technologie der „liquid biopsy“ bedarf allerdings zur Bewertung ihrer prognostischen und prädiktiven Wertigkeit noch der Validierung in prospektiven klinischen Studien bei diversen Tumorentitäten (9-11).

- Kombinationstherapien

Zielgerichtete Therapeutika wurden bisher in der Onkologie vor allem für die Anwendung als Monotherapeutika zugelassen. Primäre und sekundäre Therapieresistenzen von Neoplasien sind jedoch häufig durch zusätzliche, sekundäre biomolekulare Veränderungen (z.B. Mutationen, Immun-Escape) bedingt und erfordern einen Therapiewechsel, z.B. auf Kinase-Inhibitoren der 2. oder 3. Generation (z.B. bei CML), eine Medikamentenkombination zur verstärkten Hemmung eines Treiber-Signalwegs (z.B. BRAF- + MEK-Inhibitor bei Melanom) oder die Kombination von Tumortherapeutika mit unterschiedlichen Wirkprinzipien (z.B. HER2-Blockade + Chemotherapie bei Brustkrebs oder Immuntherapie mit anti-CD20-Antikörper + Chemotherapie bei Lymphomen). Zur Optimierung der klinischen Wirksamkeit von antitumoralen Systemtherapien werden solche Therapieansätze auch mit lokal interventionellen Verfahren wie Chirurgie (z.B. limitierte Metastasen), Strahlentherapie oder Radiofrequenzablation multimodal kombiniert (11-14).

- Sicherung der PatientInnencompliance

Die Behandlung mit target-orientierten Onkologika erfolgt vielfach als orale Medikation über prolongierte Zeitperioden. Dabei wurde vor allem bei TumorpatientInnen mit guter Lebensqualität und indolenten Krankheitsverläufen (z.B. CML, GIST, z.T. Nierenzellkarzinom) eine signifikante Abnahme der PatientInnencompliance und Therapieadhärenz beobachtet. Die Behandlung mit target-orientierten Therapeutika erfordert daher eine sorgsame Therapieüberwachung und regelmäßige PatientInnenkontakte, sowie ggf. auch eine Kontrolle von Serumspiegeln des verabreichten Krebsmedikaments (15).

- Kosteneffizienz und finanzielle Toxizität

Die steigenden Kosten neuer target-orientierter Onkologika belasten zunehmend nationale und globale Gesundheitsbudgets. Die Kosteneffizienz einiger neuer target-orientierter Tumortherapeutika (z.B. Regorafinib bei kolorektalem Karzinom: > 700.000,-- $/QUALY) ist dabei höchst diskutabel. Mit prognostizierten Jahrestherapiekosten von mehr als € 100.000,-- z.B. für Kombinationen von Krebsimmuntherapeutika und deren Einsatz in breiten Indikationsgebieten wie z.B. dem nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom droht die „finanzielle Toxizität“ moderner Tumortherapien die Grenzen der Belastbarkeit nationaler Ökonomien zu sprengen. Hier wird in Zukunft eine standardisierte Nutzenbewertung frühzeitig nach Zulassung und Markteintritt solcher von der pharmazeutischen Industrie oft hochpreisig angebotenen Tumortherapeutika erforderlich sein, um nicht der Entwicklung in Richtung Klassenmedizin im Bereich der Onkologie Vorschub zu leisten, sondern die Zugänglichkeit für alle PatientInnen bei klinischer Indikationsstellung zu sichern (16,17).

Literatur:
(1)   Curr Pharm Des 15,207,2009
(2)   Basic & Clin Pharm Tox 116,9,2015
(3)   Yale J Biol Med 88,145,2015
(4)   Cancer Gene Ther 22,417,2015
(5)   Z Evid Fortbild Qual Gesundhwes 106,11,2012
(6)   Toxins (Basel) 6,914,2014
(7)   Curr Oncol Rep 15,270,2013
(8)   Cancer Treat Rev 40,1192,2014
(9)   Cancer Treat Rev 40,648,2014
(10)  Int J Mol Sci 16,14122,2015
(11)  Nat Med 21,795,2015
(12)  Int J Oncol 45,929,2014
(13)  Curr Opin Immunol 25,291,2013
(14)  Cancer Res 21,1,2015
(15)  Discov Med 15,231,2013
(16)  Clin Cancer Res 19,6,2013
(17)  Pharmacoeconomics 32,651,2014

  

Aliskiren (Rasilez): neue Studie

Für diesen Renininhibitor zur Blutdrucksenkung stellten wir fest (Pharmainfo XXIII/2/2008), dass keine kardiovaskulären Endpunktstudien vorliegen und ein relevanter klinischer Nutzen daher nicht belegt ist. Dann zeigte eine Studie zur Blutdrucksenkung bei Diabetes Mellitus-PatientInnen, dass eine Kombination von Aliskiren mit ACE-Hemmern und AT-Antagonisten zu einer erhöhten Inzidenz von Schlaganfällen, Nierenkomplikationen und Hyperkaliämie führt (Pharmainfo XXVII/4/2012). Als Folge wurde für diese PatientInnen diese Kombination kontraindiziert und auch generell dafür eine Warnung ausgesprochen (EMA: 17.2.2012).

Eine rezente Studie hat Aliskiren, Enalapril (Generika, Renitec) oder beide bei PatientInnen (n = 2.336) mit Herzinsuffizienz untersucht (1). Der Primärparameter (Mortalität und Hospitalisierung für Herzinsuffizienz) unterschied sich nach 36,6 Monaten nicht  zwischen Aliskiren und der Kombination, das Risiko für Hyperkaliämie, Hypotension und erhöhten Kreatininspiegel war aber für die Kombination höher. Der „Non-inferiority“-Test für Aliskiren versus Enalapril war nicht erfolgreich. Diese Resultate belegen wieder, dass eine Kombination von Aliskiren und Enalapril eine negative Risiko/Nutzen-Ratio aufweist. Es ist aber auch nicht gelungen, für Aliskiren eine gleich gute Wirkung wie für Enalapril auf die kardiovaskulären Endpunkte zu belegen. Es zeigte sich wieder einmal, dass Daten für kardiovaskuläre Endpunkte im Rahmen der Zulassung vorliegen sollten und nicht erst viele Jahre später. Für Rasilez verbleibt jetzt keine klare Indikation. Die verschreibenden Ärzte/Ärztinnen haben dem schon länger entsprochen (Verschreibung 2013: -33,8%; 2014: -21,1%; 2015: -18,1% Arzneiverordnungsreport, U. Schwabe, 2014-2016).

Literatur:
(1)  NEJM 374,1521,2016

 

Nachtrag: Vortioxetin (Brintellix)

In der Pharmainfo XXX/3/2015 haben wir zu dieser Substanz festgestellt: Der Versuch der Firma, für diese neue Substanz eine spezielle Wirkung auf kognitive Funktionen zu postulieren, ist nicht überzeugend. Da es derzeit keine Belege für spezielle Wirkungen dieser Substanz gibt, spricht nichts für die Verwendung eines noch wenig erprobten Medikaments.

Jetzt hat das englische Drug & Therapeutics Bulletin (Vol. 54,30,2016) folgendes festgestellt: “Although the company claims that vortioxetine improves cognition scores, the clinical significance of this effect is unclear. Given the absence of evidence demonstrating that vortioxetine is more effective than first or second line antidepressants, a lack of long term controlled studies and its higher cost, we do not currently see a place for vortioxetine in treatment of depression.“

Die FDA hat einen Antrag der Firma abgelehnt, die Indikation auf “foggy thinking and other cognitive problems that sometimes accompany depression” auszuweiten (DIA Daily, March 30,2016).

In Deutschland wurde Vortioxetin kein Zusatznutzen im Vergleich mit anderen Antidepressiva zugesprochen und damit ein niederes Preisniveau festgelegt. Daraufhin hat die Firma das Präparat vom Markt genommen (DAZ 156,30,2016).

  

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 5. Dezember 2016

Kontakt:

em.Univ.Prof.Dr.
Hans Winkler 

Tel.: +43 (0)512/9003-71200
Fax: +43 (0)512/9003-73200  

E-Mail: hans.winkler@i-med.ac.at

Peter-Mayr-Straße 1a
A-6020 Innbruck

Sie finden uns hier.

© Medizinische Universität Innsbruck - Alle Rechte vorbehaltenMail an i-master - Letzte Änderung: 10.2.2017, 13:04:01ximsTwitter LogoFacebook Logo