Pharmainformation

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Inhalt

 

Editorial - Serie Onkologische Therapeutika:

Traditionell werden in der Pharmainformation Produkte für den niedergelassenen Bereich besprochen. Wir haben uns daher seit Gründung der Pharmainformation kaum mit Onkologika beschäftigt, da diese über Jahrzehnte weitgehend eine Domäne des stationären Bereichs waren. Dies hat sich allerdings in der Zwischenzeit geändert.

In den letzten Jahren kam es in der Onkologie zu einem zunehmenden Wandel von der klassischen zytotoxischen Chemotherapiehin zu zielgerichteten Therapieformen („targeted therapies“), beispielsweise durch monoklonale Antikörper und Proteinkinase-Inhibitoren. Diese Therapieformen führten zu teilweise spektakulären Ergebnissen. So kam es bei mehreren Tumorentitäten zu einer Zunahme des Gesamtüberlebens, beispielsweise durch Imatinib (Glivec), einem spezifischen Hemmer der Proteinkinase „Bcl-abl“, bei der chronisch myeloischen Leukämie von  <15%  auf >90% nach 8 Jahren (1). Auch Tumore, die noch vor einigen Jahren als pharmakologisch weitgehend therapieresistent galten, sind durch die Entwicklung neuer Therapien behandelbar geworden. Beispielhaft hierfür sind niedermolekulare Proteinkinase-Inhibitoren für die Therapie des Nierenzellkarzinoms (Sunitinib: Sutent; Sorafenib: Nexavar; Pazopanib: Votrient) und des malignen Melanoms (Vemurafenib: Zelboraf). 

Viele „neue Onkologika“ gehen darüber hinaus mit einem geänderten und bisher wenig bekannten Nebenwirkungsspektrum einher. Die Verbesserung der Lebensqualität von PatientInnen mit Tumorerkrankungen, welche schon seit Einführung der antiemetisch hochpotenten 5-HT3-Antagonisten („Setrone“) wie z.B. Ondansetron (Zofran, Generika) Anfang der 1990er Jahre deutlich zugenommen hatte, wurde in weiterer Folge stark gesteigert. Maßgeblich hierfür waren ebenfalls Fortschritte bei supportiven Ansätzen, wie die Entwicklung neuer Analgetika (hochpotente Opiate, transdermale Systeme, Therapien gegen Durchbruchsschmerzen), neuer Arzneimittel gegen Komplikationen von Knochenmetastasen (Bisphosphonate, Denosumab), und ein differenzierter Einsatz von Antikoagulantien.

Strategisches Ziel der onkologischen Therapie ist es heute, „Krebs“ zu einer chronischen Erkrankung, vergleichbar etwa zu Diabetes mellitus, zu machen. Obwohl eine echte Heilung in fortgeschrittenen Stadien meist nicht möglich ist, sollte es gelingen, vielen PatientInnen bei bestehender Tumorerkrankung eine relativ normale Lebensführung zu ermöglichen. Aus den genannten Gründen und der epidemiologischen Situation einer alternden Bevölkerung ist Onkologie zunehmend eine Disziplin des tagesstationären bzw. niedergelassenen Bereichs. Hand in Hand mit dieser Entwicklung wird auch eine größere Expertise der niedergelassenen Ärzteschaft gefragt werden. Wir haben uns daher entschlossen, einige Aspekte der Therapie ausgewählter Tumorentitäten aus der Sicht niedergelassener ÄrztInnen zu besprechen. In den folgenden Ausgaben der Pharmainformation werden daher als Serie zuerst allgemeine onkologische Konzepte und einige ausgewählte Tumortherapien besprochen werden. In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von „klinischen Endpunktstudien“ zur Therapie aller relevanten Tumorentitäten publiziert. Die Artikelserie der Pharmainformation beginnt daher mit einer Vorstellung und Diskussion von onkologisch relevanten Endpunkten, wie Progressions-freies Überleben, Gesamtüberleben oder Lebensqualität.

Literatur:
(1) Blood 199,1981,2012

 

Overall Survival (OS) und Progression-Free Survival (PFS) in der Onkologie

Das Hauptziel jeder onkologischen Therapie ist die Verbesserung der Überlebensrate bei gleichzeitiger Verbesserung der Lebensqualität. Im Rahmen von klinischen Studien wurde als entsprechender Parameter meist Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) erfasst. Bisher war ein Zugewinn an OS sowohl von der amerikanischen (FDA) wie auch europäischen Behörde (EMA) für die Zulassung neuer Medikamente gefordert. Naturgemäß benötigen Studien, die OS als Hauptendpunkt aufweisen, eine relativ lange Beobachtungszeit und eine große Anzahl an PatientInnen. Aus diesem Grund wurde in den letzten Jahren, auch um der raschen Entwicklung neuer Medikamente Rechnung zu tragen, zunehmend auch die Zeit bis zum Wiederauftreten oder bis zum neuerlichen Wachstum des Tumors (Progression-Free Survival, PFS) als Parameter zur Beurteilung der Behandlungseffizienz einbezogen.

PFS ist ein ausgezeichneter Parameter, um die direkte, antitumorale Effektivität eines Medikamentes zu beurteilen. Die Schwierigkeiten beginnen allerdings bei der einheitlichen Definition der Tumorprogression. Soll das Fortschreiten des Tumors durch klinische Untersuchung, bildgebende Verfahren oder Biomarker erfasst werden? Die Zulassungsbehörden verlangen meist in kurzen Abständen durchgeführte CT-Untersuchungen, die aber wiederum von Ethikkommissionen wegen zu hoher Strahlenbelastung kritisiert werden. Klinische Untersuchungen sind abhängig vom Untersucher und können nicht extern validiert werden, Biomarker wiederum haben meist eine unzureichende Spezifität. Im Gegensatz dazu kann OS zweifelsfrei und ohne zusätzliche, störanfällige Methoden bestimmt werden.

Ein großer Vorteil des PFS gegenüber dem OS als Studienendpunkt ist neben dem rascheren Ergebnis vor allem auch die geringere Anzahl an PatientInnen, die notwendig ist, um einen Effekt nachzuweisen. Für die große Anzahl an Substanzen, die in den nächsten Jahren überprüft werden soll, reicht bei OS als gefordertem Endpunkt die Anzahl der PatientInnen bei weitem nicht aus. Der Hauptgrund für die Notwendigkeit größerer Studien beim Endpunkt OS liegt vor allem in der möglichen Störung durch Folgetherapien nach der Progression. Während unter Studienbedingungen die Therapie standardisiert ist, bleiben Behandlungen nach der Progression den ÄrztInnen freigestellt. Im Gegensatz zur früheren Situation stehen ja heute mehrere alternative Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Dies kann zu einem unkontrollierten cross-over führen oder auch zu einem Ungleichgewicht bei den Behandlungsmodalitäten. Es ist daher auch nicht erstaunlich, dass eine Korrelation zwischen PFS und OS vor allem dann besteht, wenn das Intervall zwischen Progression und Tod relativ kurz ist(1,2). Dauert die Phase nach der Progression lang, werden meistens verschiedene Linien an Therapie eingesetzt. Zudem ist das Intervall zwischen Progression und Tod auch nicht konstant. 2004 hat eine Studie der AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) beim Ovarialkarzinom für eine Chemotherapiekombination ein PFS von 8,6 Monaten und ein OS von 18 Monaten beobachtet (3). Dieselbe Kombination wurde 8 Jahre später im Rahmen einer amerikanischen Studie als Kontrollarm eingesetzt. Das PFS war 8,4 Monate und belegt damit, dass eine analoge Gruppe von PatientInnen ausgewählt wurde. Das OS wurde in dieser Studie aber bei gleicher Primärtherapie auf 35,2 Monate gesteigert (4). Dies bedeutet, dass in der rezenteren Studie die unbekannten Folgetherapien nach der Progression zu einer Verdoppelung des OS geführt haben. Dieser Vergleich belegt eindrucksvoll die Weiterentwicklung der Onkologie, macht aber OS als Parameter zunehmend schwierig und zeigt auf, dass in vielen Fällen eine Verlängerung von OS nicht nachgewiesen werden kann.

Aus Sicht der PatientInnen kann eine Verlängerung des PFS selbst bei unbeeinflusstem OS einen relevanten Gewinn bedeuten. Es sind hier aber einige Aspekte zu berücksichtigen.

(i) Tumor-Progression ist häufig mit Symptomen wie Schmerzen, Anämie, Asthenie und Kachexie assoziiert, die eine Einschränkung der Lebensqualität verursachen. Eine symptomfreie Lebensphase durch das PFS zu verlängern ist ein wichtiges Ziel in der Onkologie.

(ii) Man darf aber andererseits nicht die Toxizität der Behandlung aus den Augen verlieren. Ein geringer PFS-Gewinn wird bei nebenwirkungsreicher Therapie wenig nutzen. Symptome wie Durchfälle, Erbrechen, Fieber und Infektionen können je nach Schwere für die PatientInnen extrem belastend sein. Wenn ein/e PatientIn unter schweren Nebenwirkungen leidet, dann ist für ihn/sie die Tatsache, dass der Tumor in dieser Zeit nicht fortschreitet, irrelevant, wenn er/sie nicht zumindest auch ein längeres Überleben erwarten kann. Die Bewertung des PFS hängt also letztlich davon ab, wie lange diese Periode ist und wie sich die Lebensqualität (weniger Tumorsymptome aber mehr Nebenwirkungen) verhält. Beträgt in einer Studie das PFS nur einige Wochen und hat ein beträchtlicher Prozentsatz von PatientInnen schwere Nebenwirkungen oder treten gar Medikamenten-bedingte Todesfälle auf, dann ergibt auch ein statistisch gesichertes PFS nicht eine positive Nutzenbilanz für dieses Mittel. Für die Marktzulassung eines Medikaments, aber auch für die Indikationsstellung eines zugelassenen Medikaments ist daher auch heute der zusätzliche Nachweis der Verbesserung des OS ein wichtiger Faktor (siehe unten).

(iii) In Zeiten eingeschränkter Ressourcen wird zunehmend auch die Kostenfrage zu diskutieren sein. Was darf ein Gewinn an OS oder PFS kosten? Der Schwellenwert für ein durch die Therapie gewonnenes, qualitätskorrigiertes Lebensjahr (englisch: quality adjusted life year oder QALY) des englischen NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) liegt bei etwa 40.000 €. Zusätzlich gewonnene Lebenszeit wird aber nur durch eine Verlängerung des OS erreicht. In Österreich werden QALYs noch nicht für die Bewertung von Gesundheitsmaßnahmen herangezogen. Es wird aber auch für uns in Zukunft notwendig sein, die Diskussion unter Berücksichtigung ethischer, medizinischer und ökonomischer Argumente zu führen.

Die Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) hat sich ebenfalls intensiv mit dieser Thematik auseinandergesetzt und in der letzten Consensuskonferenz die Anforderungen für klinische Studien formuliert (5). Bei Phase II-Studien sollten PFS, PFS zu einem bestimmten Zeitpunkt oder Ansprechrate als Hauptstudienziel verwendet werden. Bei Phase III-Studien sollte das Hauptziel PFS sein, wobei die Studien eine ausreichende statistische Stärke aufweisen sollten, um das OS auswerten zu können. Ein positiver Effekt auf das PFS darf keinesfalls mit einem nachteiligen Effekt auf das OS vergesellschaftet sein. Diese Regel gilt vor allem für kurativ intendierte Behandlungen. Im Falle einer alleinigen Palliation sind andere Endpunkte, wie z.B. Zeit bis zum Auftreten von Tumorsymptomen, vorzuziehen.

Für die Gesamtbewertung eines Medikaments müssen die Dauer des PFS, die Lebensqualität der PatientInnen in dieser Phase (wie stark beeinträchtigt durch Nebenwirkungen) und das OS berücksichtigt werden. Die Komplexität dieser Bewertung betont auch die neue Leitlinie für die europäische Zulassung von „anticancer medicinal products“ (Inkraft seit 1. Juli 2013: www.ema.europa.eu). Einige Leitsätze seien zitiert: „Convincingly demonstrated favourable effects on overall survival (OS) are from both a clinical and methodological perspective the most persuasive outcome of a clinical trial. Prolonged progression-free or disease-free survival (PFS/DFS), however, are in most cases as such considered relevant measures of patients benefit, but the magnitude of the treatment effect should be sufficiently large to outbalance toxicity and tolerability problems. In order to capture possible negative effects on the activity of next-line therapies and also treatment related fatalities, informative data on overall survival compatible with a trend towards favourable outcome are normally expected at time of submission”.

Literatur:
(1)  JNCI 101,1642,2009
(2)  JCO 30,1030,2012
(3)  JCO 24,4699,2006
(4)  JCO 30,2039,2012
(5)  Int J Gynecol Oncol 21,750,2011

 

Therapie des Nierenzellkarzinoms

Ewald Wöll, St.Vinzenz Krankenhaus Betriebs GmbH, Zams

Charakteristika und Epidemiologie:

Das Nierenzellkarzinom (Renal Cell Carcinoma, RCC) ist der häufigste primäre maligne Tumor der Niere. Die Inzidenz beträgt in Österreich 9 Neuerkrankungen auf 100.000 Einwohner pro Jahr. Der Großteil der Tumore wird in einem lokalisierten Stadium entdeckt, etwa ein Viertel der PatientInnen sind jedoch schon zum Zeitpunkt der Diagnosestellung lokal fortgeschritten oder metastasiert (1). Die Diagnose wird häufig zufällig, zum Beispiel im Rahmen einer Lumbalgie-Abklärung, gestellt. Der überwiegende Teil der PatientInnen ist asymptomatisch. Hämaturie, Gewichtsverlust und Schmerzen können frühe Symptome sein.

Operable Stadien:

Der Goldstandard und nach wie vor die einzige Methode das RCC zu heilen stellt die Resektion dar. Sie ist die Methode der Wahl in lokalisierten Stadien. 70-75% der PatientInnen werden in diesen Stadien diagnostiziert und die Operation ist damit, in Abhängigkeit von Komorbiditäten, bei mehr als der Hälfte aller Betroffenen möglich. Der operative Ansatz reicht, je nach Stadium, von einer organerhaltenden Technik bis hin zur radikalen Nephrektomie. Fast alle PatientInnen in lokalisiertem Stadium können durch eine primäre Operation (R0) geheilt werden. Die Rezidivrate liegt im Stadium pT1 und pT2 nach Resektion zwischen 3% und 29%. Die Operation hat beim RCC jedoch nach wie vor auch eine Rolle im fortgeschrittenen Stadium (Zytoreduktion, Metastasektomie).

Sowohl immunologische Therapiemodalitäten als auch neue Biologika werden und wurden in der postoperativen adjuvanten Therapie untersucht. Immuntherapien wurden in mehreren Phase III-Studien getestet, konnten aber keinen Vorteil zeigen. Biologika in der adjuvanten Situation sind derzeit Gegenstand laufender Untersuchungen. Eine Bewertung ist daher noch nicht möglich.

Fortgeschrittene (inoperable) Stadien:

Klassische Chemotherapie:
Das RCC gilt als Chemotherapie-resistente Erkrankung. Klassische Chemotherapie zeigt Ansprechen in weniger als 10% der PatientInnen und bringt auch keine wesentliche Erkrankungsstabilisierung. Daher kommt diese Therapieform nur in Ausnahmefällen zum Einsatz. Über den Stellenwert von Chemotherapie nach oder in Kombination mit Biologika liegen derzeit noch keine validen Ergebnisse vor.

Immuntherapie:
Nachdem das RCC zu den immunresponsiven Erkrankungen zählt und Spontanremissionen beschrieben sind, hat diese Therapie auch im Zeitalter der Biologika noch einen gewissen Stellenwert (2).

Interleukin-2 (IL-2: Proleukin): IL-2 Hochdosistherapie führt in etwa 10% zu lang anhaltenden Remissionen. Da die Therapie jedoch sehr toxisch ist (Zytokin-Release-Syndrom), kann sie nur bei wenigen PatientInnen eingesetzt werden.

Interferon-alpha (IFN-a: Intron-A, Roferon): In der Monotherapie hat Interferon alpha eine Ansprechrate unter 15%, die Remission ist in der Regel nur von kurzer Dauer. Auf Grund der IFN-a assoziierten Toxizität (Fatigue, Depression, Fieber, Gelenksbeschwerden, Hämatotoxizität) und geringer Effektivität hat die Monotherapie keinen Stellenwert mehr. IFN-a wird jedoch gemeinsam mit VEGF-Inhibition eingesetzt (siehe unten).

Zielgerichtete Therapie:
Der Einsatz von diesen neuen Therapien (monoklonale Antikörper, Tyrosinkinasehemmer) in der fortgeschrittenen RCC Erkrankung hat andere Strategien weitgehend abgelöst. Unterschiedliche biologische Wirkprinzipien kommen hier zum Einsatz.

VEGF (vascular endothelial growth factor)-Inhibitoren: Sie wirken entweder als monoklonale Antikörper gegen den zirkulierenden Wachstumsfaktor VEGF (Bevacizumab) oder als Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) auf die intrazelluläre Signaltransduktion des VEGF-Rezeptors (Sunitinib, Axitinib, Sorafenib, Pazopanib) und hemmen dadurch die Blutgefäßneubildung (Neoangiogenese). Diese ist eine Grundvoraussetzung für Tumorwachstum und Metastasierung.

Viele Tyrosinkinase-Inhibitoren hemmen nicht nur den VEGF-Rezeptor (VEGFR) sondern auch andere Rezeptoren wie PDGF, Flt-3 und c-KIT. Sie werden daher auch als Multikinase-Inhibitoren bezeichnet (Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib).

Monoklonale Antikörper:
Bevacizumab (Avastin) ist ein monoklonaler Antikörper gegen VEGF, den Liganden des VEGF-Rezeptors. Bevacizumab ist in Kombination mit IFN-a untersucht, wobei der Stellenwert von IFN-a unklar bleibt. Objektive Ansprechraten liegen in Kombination mit IFN-a zwischen 25-30%. Das progressions-freie Überleben (PFS) wird von 5,4 Monaten auf 10,2 Monate verlängert. Im Gesamtüberleben (OS) zeigt sich jedoch kein signifikanter Unterschied, was durch den Einfluss nachfolgender Therapielinien erklärt werden könnte. Typische und zwischen 10-35% auftretende schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4; entspricht Nebenwirkungen mit schweren Beeinträchtigungen und/oder Therapiebedarf) sind Hypertonie, Fatigue, Asthenie und Proteinurie. Selten sind arterielle Thromboembolien und gastrointestinale Perforationen. Die Rate an PatientInnen, die die Therapie abbrachen („drop out“ Rate), war in beiden Armen nicht unterschiedlich (3,4).

Tyrosinkinase-Inhibitoren:
Sunitinib (Sutent) ist ein Multikinase-Inhibitor, mit dem in der Erstlinientherapie im Vergleich zu IFN-a eine höhere RR (Response Rate: 47% gegenüber 12%) erreicht wird und das PFS von 5 Monaten auf 11 Monate verlängert wird. Im OS zeigt sich ebenfalls ein Vorteil für Sunitinib mit einer Verlängerung von 21,8 Monaten auf 26,4 Monate. In 7-9% werden Grad 3/4 Nebenwirkungen wie Hypertonie, Fatigue, Diarrhoe, Hand-Fuß-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie) und Asthenie beschrieben. Selten treten kardiale und hämatologische Nebenwirkungen, Hypothyreosen und Transaminasenerhöhungen auf. Die „drop out“ Rate war in beiden Armen nicht unterschiedlich (5).

Pazopanib (Votrient) ist ein Multikinase-Inhibitor (gegen VEGFR, PDGFR und KIT). Objektive Ansprechraten in der Erstlinientherapie liegen bei 31%, das PFS wird im Vergleich zu Placebo verlängert (von 4,2 Monaten auf 9,2 Monate). Im OS zeigt sich kein signifikanter Unterschied (von 20,5 Monaten auf 22,9 Monate). Selten treten kardiale und hämatologische Nebenwirkungen sowie Hypothyreosen und Transaminasenerhöhungen auf. Bezüglich der Lebensqualität zeigte sich kein Unterschied in beiden Gruppen. Im Placebo-Arm haben 5,3% der PatientInnen die Therapie wegen Nebenwirkungen abgebrochen, im Pazopanib-Arm 14%. Therapieabbruch aufgrund von progredienter Erkrankung wurde im Placebo-Arm jedoch bei 77%, im Pazopanib-Arm nur bei 51% der PatientInnen beobachtet (6). Erste Daten im Vergleich mit Sunitinib zeigten keine Unterlegenheit für Pazopanib und ein etwas günstigeres Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil (7).

Axitinib (Inlyta) ist ein TKI der 2. Generation, der VEGFR1-3 hemmt. Objektive Ansprechraten bei vortherapierten PatientInnen (Zweitlinie) werden in 19% erreicht. Das PFS wird im Vergleich zu Sorafenib um etwas über zwei Monate verlängert (von 5,7 Monaten auf 8,3 Monate). Bezüglich des Gesamtüberlebens zeigt sich jedoch kein Unterschied (von 19,2 Monaten auf 20,1 Monate). Typische in 11-16% der Fälle berichtete Grad 3/4 Nebenwirkungen sind Hypertonie, Diarrhoe und Fatigue. Selten werden Hypothyreosen, hämatologische und kardiale Nebenwirkungen, Thromboembolien und gastrointestinale Perforationen sowie Blutungen beobachtet. Kein Unterschied besteht in den Lebensqualitätsdaten (8).

Sorafenib (Nexavar) ist ebenfalls ein Multikinase-Inhibitor. In der Zweitlinientherapie konnte das PFS gegenüber Placebo von 15,9 Monaten auf 19,3 Monate verlängert werden. Ein OS Vorteil konnte nicht nachgewiesen werden, dafür wird der hohe Anteil von PatientInnen, die in den Verum-Arm wechselten, verantwortlich gemacht (cross over). Typische Nebenwirkung (>5%) ist das Hand-Fuß-Syndrom. Selten werden kardiale, hämatologische Nebenwirkungen und Hypothyreosen beobachtet. In der Sorafenib-Gruppe haben 6 von 451 PatientInnen das Einverständnis an der Studie weiter teilzunehmen widerrufen, im Placebo-Arm 5 von 452 PatientInnen (9).

mTOR Inhibitoren:
mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) leitet das Wachstumsfaktor-getriebene Signal des PI3K Signaltransduktionsweges in der Tumorzelle weiter. Inhibition von mTOR kann daher die Zellproliferation hemmen. 

Temsirolimus (Torisel) ist ein mTOR-Inhibitor, der in der Hochrisikogruppe (PatientInnen mit schlechtem Prognosescore) im Vergleich zu IFN-a untersucht ist. Die Ansprechrate liegt bei 8,6%, das PFS (von 3,1 Monaten auf 5,5 Monate) und das OS (von 7,3 Monaten auf 10,9 Monate) werden verlängert. In 9-20% treten Grad 3/4 Nebenwirkungen wie Anämie, Asthenie, Hyperglykämie und Dyspnoe auf. Selten wurde eine Pneumonitis beobachtet. Auf PatientInnenwunsch wurde die Behandlung mit Temsirolimus in nur 4%, die Therapie mit Interferon in nur 3% abgebrochen (10).

Everolimus (Afinitor) ist ein mTOR-Inhibitor, der in der Zweitlinientherapie nach Sunitinib oder Sorafenib untersucht wurde. Das PFS wird gegenüber Placebo von 1,9 Monaten auf 4,9 Monate verlängert. Ein objektives Ansprechen (signifikante Tumorverkleinerung) kann nur in 1,8% erreicht werden. Im OS von 14,8 Monaten zeigt sich kein Unterschied, vermutlich aufgrund der Behandlung von PatientInnen im Placebo-Arm nach Studienende mit Everolimus (cross over). In 7-10% treten Grad 3/4 Nebenwirkungen wie Infektionen und Dyspnoe auf, selten eine Pneumonitis. Im Placebo-Arm haben 2 von 138 (1,5%) PatientInnen die Therapie wegen Nebenwirkungen abgebrochen, im Verum-Arm 26 von 269 (9,7%) PatientInnen (11).

Zusammenfassung:

Neue Therapieansätze haben die Behandlungsoptionen im fortgeschrittenen Stadium verbessert. Es werden relevante Ansprechraten erreicht und die Zeit bis zur Progression deutlich verlängert. Durch die Vielzahl der Optionen und der Therapielinien kann jedoch nur in wenigen Studien auch ein Überlebensvorteil gezeigt werden. Dieser besteht jedoch im historischen Vergleich. Auch Lebensqualitätsdaten sind nur in unzureichender Qualität vorhanden. Nach wie vor fehlen jedoch beim RCC prädiktive Marker, durch die jene PatientInnengruppe selektioniert werden könnte, die auf unterschiedliche zielgerichtete Therapien anspricht. Für die Erstlinien- und Zweitlinientherapie bestehen derzeit relativ klare Indikationsstellungen. Die Therapie in weiteren Linien oder die Therapie älterer PatientInnen bzw. von PatientInnen in schlechtem Allgemeinzustand ist aber immer eine höchst individuelle Entscheidung, die gemeinsam mit den Betroffenen unter strenger Risiko-/Nutzenabwägung getroffen werden muss. Neben den zugelassenen Indikationen bleibt die Sequenz der Therapie derzeit noch unklar und muss in Abhängigkeit von PatientInnen-bezogener Faktoren, der Tumorbiologie, der zu erwartenden Toxizität und dem Ansprechverhalten auf etwaige Vortherapien nach ausführlicher Aufklärung getroffen werden.

Literatur:
(1)    http://www.statistik.at
(2)    The Cochrane Library Issue 4,2008
(3)    J Clin Oncol 26,5422,2008
(4)    J Clin Oncol 27,239 (suppl, abstr 5020),2009
(5)    J Clin Oncol 27,3584,2009
(6)    Eur J Cancer 6,1287,2013
(7)    NEJM 369,722,2013
(8)    Lancet Oncol 14,552,2013
(9)    J Clin Oncol 27,3312,2009
(10) NEJM 356,2271,2007
(11) Lancet 372,449,2008

 

Das Maligne Melanom

Van Anh Nguyen und Georg Weinlich, Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Innsbruck

„Hautkrebs“, also Melanome und Non-melanoma skin cancer der Haut und Schleimhäute, repräsentiert zusammengefasst die häufigste maligne Neoplasie des Menschen und die Tendenz dieser Entitäten ist nach wie vor steigend. Macht die Anzahl der Melanome zwar nur etwa 5-10% aller Hauttumore aus, so ist diese Tumorerkrankung durch ihre frühe Tendenz zur Metastasierung doch für mehr als 90% aller Todesfälle an Hautkrebs verantwortlich.

In den frühen Stadien ist das Melanom durch operative Entfernung gut behandelbar. Waren bis vor ein paar Jahren die Therapieoptionen im Stadium der Metastasierung äußerst beschränkt und die Wirksamkeit der konventionellen Chemotherapie bescheiden, so geben uns die letzten Jahre Hoffnung, mit Hilfe sogenannter „targeted therapies“ diese Erkrankungen besser behandeln zu können.

Epidemiologie

Die weltweite Inzidenz des malignen Melanoms steigt stetig an, insbesonders in der weißen Bevölkerung und in Regionen starker Sonnenexposition. In Europa liegt die Neuerkrankungsrate bei 10-20 pro 100.000, in den USA bei 20-30, in Australien, wo die höchste Inzidenz zu verzeichnen ist, bei 50-80 pro 100.000 Einwohner.

In Österreich lag die Inzidenz des Melanoms zuletzt im Schnitt bei 9,1 pro 100.000 Einwohner, die Mortalitätsrate lag bei 2,2 / 100.000 / Jahr.

Prognose

Ca. 90% aller malignen Melanome kommen als Primärtumor ohne erkennbare Metastasierung zur ersten Diagnose. Die tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensrate im Gesamtkollektiv wird mit ca. 75-80% angegeben. Die wichtigsten prognostischen Faktoren beim primären malignen Melanom ohne Metastasen sind nach wie vor die vertikale Tumordicke nach Breslow: TD < 1,0 mm: ca. 88-95% tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensrate (10-JÜR); 1,01 – 2,0 mm: ca. 79-84% 10-JÜR; 2,01 – 4,0 mm: ca. 64-73% 10-JÜR; > 4,0 mm: ca. 52-54% 10-JÜR. Die 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit beträgt bei PatientInnen mit Satelliten- und In-transit-Metastasen ca. 30-50% und bei PatientInnen mit klinisch manifesten regionären Lymphknoten-Metastasen ca. 20-40%. Bei Fernmetastasierung ist die Prognose zumeist infaust, die mediane Überlebenszeit (overall survival – OS) ohne Behandlung beträgt dann nur ca. 6-9 Monate.

Primäre Therapie

Operation
Bei malignen Melanomen besteht die primäre Therapie in der chirurgischen Exzision der verdächtigen Läsion, eine sogenannte Wächterlymphknotenbiopsie (SLNB) ist laut internationalen Leitlinien ab einer Tumordicke von 1,0 mm nach Breslow angezeigt, ein Befall verschlechtert die Prognose.

Postoperative, adjuvante Therapie
Eine größere Anzahl unterschiedlicher Studien konnte zeigen, dass eine adjuvante, postoperative Chemotherapie keinerlei signifikanten Einfluss auf das rezidivfreie Überleben (DFS) oder OS hat, sodass es keine Indikation für eine „prophylaktische“ Chemotherapie beim Melanom gibt.

Bei MelanompatientInnen mit einem erhöhten Metastasierungsrisiko ab Stadium IIA (= 2,0 mm Tumordicke, mit oder ohne Ulzeration) wird eine adjuvante Immuntherapie angeboten. Da ihre Nebenwirkungen die Lebensqualität allerdings einschränken können, sind die Indikation sowie die Risiken (z.B. Grippe-ähnliche Symptome, Fieber, Laborveränderungen, Depression) und Alternativen sorgfältig abzuwägen.

Interferon-α - IFN-α (Intron-A, Roferon) ist die erste und einzige Substanz in der adjuvanten Therapie des malignen Melanoms, die in prospektiv randomisierten Studien zu einem signifikanten Vorteil bezüglich „disease free survival“ (DFS) für die Behandelten geführt hat. Nur in wenigen Studien zeigte sich ein Trend zur Verlängerung der Überlebenszeit (OS), egal, ob es sich um ein Hochdosis-Regime (in Amerika üblich), oder Niedrigdosis-Regime (in Europa hauptsächlich verwendet) mit IFN-α 3x3 Mio. IE s.c. pro Woche handelt. In rezenten Metaanalysen konnte gezeigt werden, dass das DFS durch IFN-α signifikant verlängert wird, das OS wird nur knapp positiv, signifikant beeinflusst (1).

Eine adjuvante Therapie mit IFN-α sollte jedenfalls allen PatientInnen mit erhöhtem Metastasierungsrisiko angeboten werden, soweit keine Kontraindikationen bestehen.

PalliativeTherapieoptionen im Stadium der Fernmetastasierung

Chemotherapie und (Poly-)Chemoimmuntherapie
Für die systemische Chemotherapie des fortgeschrittenen Melanoms stehen verschiedene Substanzen zur Verfügung, deren klinische Wirksamkeit vergleichbar ist. Die älteste und am besten untersuchte Substanz ist DTIC (Dacarbazin), es ist auch das einzige Medikament, welches in der Indikation „Melanom“ zugelassen ist.

Objektive Remissionen, d.h. eine Rückbildung der Tumormassen um mehr als 50%, werden aber nur in etwa 10% der PatientInnen nach einer Monochemotherapie mit Dacarbazin beobachtet. In einem noch geringeren Anteil werden komplette Remissionen erzielt, die meistens nur von kurzer Dauer sind.

Die wohl verlässlichsten Studiendaten über DTIC als Monochemotherapeutikum nach heutigem Stand entstammen aus jenen aktuellen, randomisierten Studien für die neuen „targeted therapies“, in welchen Dacarbazin als Kontrollarm geführt wurde. Demnach liegt das PFS bei 1,2 - 2 Monaten, das OS bei 9,1 – 9,7 Monaten (2,3).

Das Nebenwirkungsprofil von DTIC ist im Vergleich zu anderen Substanzen als sehr gut einzustufen. Die früher so gefürchtete Übelkeit und das Erbrechen können durch die neuen Antiemetika sehr gut beherrscht werden. Haarausfall und Sonnenempfindlichkeit sind äußerst selten. Auch Blutbildveränderungen sind relativ selten und moderat, sodass nur selten eine Dosisreduktion erforderlich ist.

Alternative Chemotherapeutika inkludieren den Nitrosoharnstoff Fotemustin (Muphoran), der aufgrund seiner Liquorgängigkeit auch bei Hirnmetastasen eingesetzt werden kann, und Temozolomid (Temodal), ein Alkylans, das im Gegensatz zu den vorgenannten Chemotherapeutika oral verabreicht wird. Aufgrund der Liquorgängigkeit ist Temozolomid im Gegensatz zu Dacarbazin, wie auch Fotemustin bei Hirnmetastasen wirksam. Die Ansprechraten beider Substanzen sind ähnlich wie bei DTIC und werden mit 10-20% angegeben, auch das PFS und OS gleichen jenem von Dacarbazin. Das Nebenwirkungsspektrum beider Substanzen ähnelt dem von DTIC, wobei eine etwas erhöhte Myelosuppression beobachtet werden kann.

Durch eine Kombination eines Zytostatikums mit Zytokinen (z.B. IFN-α, IL-2), aber auch die Kombination verschiedener Chemotherapeutika (Polychemotherapie) bzw. mehrerer Chemotherapeutika mit Zytokinen (Polychemoimmuntherapie) kann eine Steigerung der objektiven Ansprechraten erreicht werden, allerdings ergab sich in allen bisher durchgeführten Studien hierdurch keine deutlich signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit.

In einer 2003 in Lancet Oncology veröffentlichten Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass die objektiven Ansprechraten bei einer Monochemotherapie bei 12%, in Kombination mit einem Zytokin (z.B. INF-α) bei 17%, bei einer Polychemotherapie bei 24% und bei einer Polychemoimmuntherapie bei knapp 30% liegen. Das OS lag bei dieser Metaanalyse bei einer Monochemotherapie bei 7,8 Monaten, durch zusätzliche Zytokingabe oder bei Polychemotherapie bei rund 8,2 Monaten und auch bei objektiven Ansprechraten einer Polychemoimmuntherapie bei lediglich 10,3 Monaten (4).

Die im Vergleich zu einer palliativen Monochemotherapie maximal um etwa 3 Monate verlängerte Gesamtüberlebenszeit ist mit einer durch die Kombinationstherapien erhöhten Toxizität und damit natürlich auch deutlich reduzierten Lebensqualität der PatientInnen vergesellschaftet und somit sehr kritisch zu bewerten.

Immunmodulierende Substanzen: Ipilimumab (Yervoy)

Die Therapie mit Ipilimumab war die erste, die eine Verlängerung des OS von vorbehandelten PatientInnen mit metastasiertem Melanom zeigte, was 2011 die Zulassung als Zweitlinientherapie in Europa nach sich zog.

Ipilimumab ist ein vollständig humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG1), der sich gegen das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4) auf der Oberfläche von aktivierten T-Zellen richtet und damit eine anhaltende Aktivierung und Proliferation von tumorspezifischen T-Zellen und eine Verstärkung der T-Zell-vermittelten anti-tumoralen Immunantwort bewirkt.

Die Wirksamkeit von Ipilimumab bei metastasierendem Melanom wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie an PatientInnen getestet, die unter einer vorangegangenen Therapie eine Krankheitsprogression entwickelt hatten. Die PatientInnen erhielten entweder Ipilimumab als Monotherapie oder in Kombination mit dem Peptidvakzin gp100 oder nur das Peptidvakzin allein (5).

Verglichen mit dem gp100 Peptidvakzin-Arm verlängerte Ipilimumab das mittlere OS von 6,4 auf 10,1 Monate. Das Ein- und Zwei-Jahres-Überleben stieg unter Ipilimumab von 25% auf 46% bzw. von 14% auf 24% an (5). Rezente Daten zeigten, dass 19% der PatientInnen, die Ipilimumab in einer Dosis von 3 mg/kgKG erhalten hatten, noch nach 4 Jahren am Leben waren, im Gegensatz zu 9,6% im Kontrollarm (6). Keine signifikanten Unterschiede gab es hinsichtlich des PFS, das in allen Gruppen knapp 3 Monate betrug (5). Die Diskrepanz zwischen Verlängerung des OS und Nicht-Besserung des PFS erklärt sich aus der Wirkungsweise von Ipilimumab, die über Aktivierung des Immunsystems einen körpereigenen Angriff auf die Tumorzellen ermöglicht und somit im Gegensatz zu konventioneller Chemotherapie später einsetzt, jedoch mit Effekt auf das langfristige Überleben. Anders als die Chemotherapie scheint die Immuntherapie mit Ipilimumab also eher die Dauer des Ansprechens zu verlängern.

Der Therapieerfolg mit Ipilimumab im Sinne einer Lebensverlängerung wird mit teilweise erheblichen Nebenwirkungen „erkauft“, die durch die übermäßige Aktivität des Immunsystems bzw. durch die verminderte Immuntoleranz gegen Autoantigene entstehen (immune-related Adverse Effects: irAEs). Im Rahmen der Zulassungsstudie wurden bei insgesamt 60% der PatientInnen irAEs beschrieben. Diese waren meist leicht bis mäßig ausgeprägt. 10–15% der PatientInnen erlitten schwerwiegende, zum Teil lebensbedrohliche irAEs, die auch zum Tod führten. Es wurden 14 arzneimittelbezogene Todesfälle berichtet (2%), die Hälfte von ihnen war auf immunologisch bedingte Nebenwirkungen zurückzuführen. Die häufigsten irAEs (alle Schweregrade) betrafen die Haut (Dermatitis), in abnehmender Reihenfolge gefolgt vom Gastrointestinaltrakt (Enterokolitis), von der Leber (Hepatitis) und vom endokrinologischen System (Hypophysitis). Mit hochdosierten Glucocorticosteroiden und anderen Immunsuppressiva wird versucht, diese autoimmunbedingten Nebenwirkungen zu beherrschen. Nicht selten kommt es dennoch zu Therapieabbrüchen (13% unter Ipilimumab versus 3,8% unter gp100: 5).

Kinasehemmer: Vemurafenib (Zelboraf)

Neben den neuen immunologischen Wirkansätzen kommen auch Substanzen mit spezifischen molekularen Zielstrukturen zum Einsatz („zielgerichtete Therapien“ oder „targeted therapies“). Vemurafenib ist ein oral anwendbarer BRAF-Inhibitor, der seit Februar 2012 zur Behandlung von PatientInnen, die an einem metastasierten Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation erkrankt sind, zugelassen ist. Der neue Wirkstoff hemmt spezifisch die Aktivität der mutierten BRAF-V600-Kinase, die bei etwa der Hälfte der PatientInnen mit Melanom vorkommt. Mit Vemurafenib wird durch die reversible Hemmung der mutierten BRAF-V600-Kinase die Aktivierung des MAPK-Signalwegs unterbrochen, die Proliferation von Melanomzellen gebremst und Apoptose eingeleitet. Eine Behandlung mit Vemurafenib ist daher nur sinnvoll, wenn die BRAF-V600-Mutation zuvor mittels Testmethoden auf PCR-Basis nachgewiesen wurde (Prävalenz: 40 – 50%). Die Zulassung von Vemurafenib basiert auf den Ergebnissen der randomisierten, offenen, kontrollierten und multizentrischen Phase-III-Studie BRIM-3, in der Vemurafenib mit einer Dacarbazin-Chemotherapie verglichen wurde. An der Studie nahmen PatientInnen teil, die nicht vorbehandelt waren und ein für die BRAF-V600-Mutation positives, nicht operiertes, lokal fortgeschrittenes oder metastasierendes Melanom Stadium IIIC/IV besaßen (2).

Im Vergleich zu der Dacarbazin-Chemotherapie verbesserte Vemurafenib signifikant OS und PFS: Nach 6 Monaten lebten noch 84% der PatientInnen, die Vemurafenib erhalten hatten, verglichen mit 64% der PatientInnen unter Chemotherapie (2). In einer Post-hoc-Analyse der BRIM-3-Daten mit längerer Nachbeobachtung betrug das mediane OS mit Vemurafenib 13,6 Monate gegenüber 9,7 Monaten für die Chemotherapie (7). Das PFS verlängerte sich von median 1,6 Monaten bei Chemotherapie auf 6,9 Monate mit Vemurafenib (7). Die Gesamtansprechrate (ORR) unterschied sich mit 57% signifikant gegenüber 8,6% mit Dacarbazin und lag damit rund siebenmal höher als im Chemotherapie-Arm (2). Außerdem wurde mit Vemurafenib das Sterberisiko der MelanompatientInnen gegenüber der Chemotherapie um 63% und das Risiko für das Fortschreiten der Erkrankung um 74% signifikant verringert (2).

Die bessere Wirksamkeit von Vemurafenib muss in Relation gesetzt werden zu dessen höherer Toxizität. Das Nebenwirkungsprofil von Vemurafenib war insgesamt ungünstiger als das von Dacarbazin. Schwere und schwerwiegende, unerwünschte Ereignisse wurden häufiger bei PatientInnen, die Vemurafenib bekamen (33%), dokumentiert (7). Zu den häufigsten unerwünschten Grad 2 und 3 Nebenwirkungen zählten Gelenkschmerzen, Hautausschlag, Überempfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht, Müdigkeit, Lebertoxizität sowie Keratoakanthome und Plattenepithelkarzinome (in 18% der PatientInnen). Der Anteil der PatientInnen, bei denen eine Dosissenkung oder ein Abbruch der Therapie aufgrund der Nebenwirkungen notwendig waren, lag bei 38% im Vemurafenib-Arm und bei 16% im Chemotherapie-Arm (2).

Hervorzuheben ist auch, dass der Erfolg der Behandlung mit Vemurafenib zeitlich begrenzt ist. In der Regel kommt es nach durchschnittlich 6 Monaten, in seltenen Fällen auch später, zu einer Resistenzentwicklung, die vermutlich auf eine therapieassoziierte Reaktivierung bzw. kompensatorische Aktivierung durch andere interagierende Signalwege zurückzuführen ist. Mit Kombinationstherapien versucht man, dieses Resistenzproblem anzugehen. Gegenwärtig laufen zahlreiche klinische Studien, die verschiedene Kombinationen auf Wirksamkeit und Verträglichkeit überprüfen.

Eine Reihe von weiteren Kinaseinhibitoren befindet sich in der Pipeline. Mit Dabrafenib (Tafinlar) steht nach Vemurafenib ein weiterer Inhibitor der mutierten BRAF-V600-Kinase nach der europäischen Zulassung vor der Markteinführung.

Zusammenfassung

Eine komplette Heilung des Melanoms ist bei rechtzeitiger Diagnose und chirurgischer Resektion möglich, sodass die operative Therapie nach wie vor entscheidend ist. Eine adjuvante Immuntherapie verbessert nur das DFS, aber nicht das OS, und wird bei PatientInnen mit erhöhtem Metastasierungsrisiko ab Stadium IIA durchgeführt. Für MelanompatientInnen im Stadium IIIC/IV stehen neue Therapien zur Verfügung, die im Gegensatz zu der konventionellen Chemotherapie das OS verlängern können. Ihre Verträglichkeit ist allerdings nicht unproblematisch.

 

Literatur:
(1)  Cochrane Database Syst Rev 6,CD008955,2013
(2)  N Engl J Med 364,2507,2011
(3)  N Engl J Med 364,2517,2011
(4)  Lancet Oncol 4,748,2003
(5)  N Engl J Med 363,711,2010
(6)  Am Soc Clin Onc Congress (Chicago): Poster 3053
(7)  Biodrugs 26,325,2012

 

Wechselwirkungen von pflanzlichen Medikamenten und von Grapefruitsaft

Seit längerem (siehe Pharmainfo XV/2/2000) ist bekannt, dass Johanniskrautpräparate (Dr. Böhm Johanniskraut, Hypericum, Jarsin, Johanicum, Johanniskraut Generika, Laif) den Blutspiegel von Medikamenten über eine Induktion der metabolisierenden Enzyme Cytochrom P450 in der Leber und des Exportproteins P-glycoprotein im Darm drastisch reduzieren können (1). So sinkt z.B. bei gleichzeitiger Gabe von Johanniskraut und dem HIV-Mittel Indinavir (Crixivan) der Blutspiegel dieses antiviralen Medikaments um mehr als die Hälfte mit dem Risiko einer ineffizienten Therapie (siehe Pharmainfo XV/2/2000). Ein rezenter Review (2, siehe auch 1) thematisiert neuerlich die große Bedeutung der möglichen Interaktionen, da Wechselwirkungen von „major severity“ mit 147 Präparaten auftreten können. Inwieweit haben diese Erkenntnisse in die Fachinformation von Johanniskraut Aufnahme gefunden? In Österreich wird eine gleichzeitige Einnahme in der Fachinformation unter 4.3 mit Ciclosporin, Tacrolimus, Indinavir, Irinotecan und anderen Zytostatika und Antidepressiva als kontraindiziert angegeben.

Unter 4.4 Warnhinweise werden aber die Gefahren dieser und anderer Wechselwirkungen durch Formulierungen wie „es wurde in Einzelfällen“ oder „da nicht auszuschließen ist“ heruntergespielt.

Wenn wir hingegen die englische Fachinformation (Summary of Product Characteristics: SPC) für Hyperiforce St. John’s wort tablets betrachten, dann haben wir folgende Liste, für die der klare Satz steht „Do not take with this product“: Tramadol, Ivabradin, Amiodaron, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Antikoagulantien, Antidepressiva, Antiepileptika, Itraconazol, Voriconazol, Artemether, Rasagilin, Aripiprazol, HIV Protease Hemmer, Aprepitant, Calciumkanalblocker, Digoxin, Zytostatica, orale Kontrazeptiva, Eplerenon, Ciclosporin, Tacrolimus, Statine, Protonenpumpenhemmer, Theophyllin, Thyroxin und Gliclazid. Für alle diese Substanzen wird durch die pharmakokinetische Wechselwirkung der Blutspiegel vermindert, zusätzlich kann es für Antidepressiva und Triptane pharmakodynamisch zu einer verstärkten Serotoninwirkung kommen.

Die Liste dieser kontraindizierten Präparate entspricht sehr genau den in dem oben diskutierten Review angeführten Wechselwirkungen von „major severity“.

Was ergeben sich für Konsequenzen?

1. Die österreichische Fachinformation präsentiert ein unzureichendes Bild der Risiken der Wechselwirkungen und sollte internationalen Standards angeglichen werden.

2. Die lange Liste der Medikamente, insbesondere von solchen, die viel verwendet werden, wie Statine, Calciumkanalblocker, Antikoagulantien, macht deutlich, dass sehr viele PatientInnen, vorallem ältere, entweder auf diese Medikamente oder doch eher Johanniskraut verzichten sollten. Für Johanniskraut, als eines der wenigen pflanzlichen Präparate (siehe Pharmainfo XV/2/2000), erscheint eine Wirkung bei leichten Depressionen belegt, auch wenn nicht geklärt ist, welcher Inhaltsstoff dieser Pflanze, Hypericin oder Hyperforin, für die Wirkung verantwortlich ist. Trotzdem muss von einem Medikament mit so vielen möglichen Wechselwirkungen, die im praktischen Leben kaum kontrollierbar sind, abgeraten werden.

Auch für Ginkgo-Präparate sind Wechselwirkungen im obigen Review beschrieben (siehe auch 1). In der Fachinformation für Tebofortan werden in Übereinstimmung mit diesem Review solche mit blutgerinnungshemmenden Mitteln (Phenprocoumon, Warfarin, Clopidogrel, Acetylsalicylsäure und andere NSAR) erwähnt. Da für Ginkgo keine der postulierten Wirkungen ausreichend belegt ist (siehe Pharmainfo XXVII/4/2012), sind Wechselwirkungen durch Nichtverwendung dieses Präparats leicht zu vermeiden.

Für Knoblauch ist eine Wechselwirkung mit Ritonavir und Saquinavir möglich (1), für Echinacea Präparate (zahlreiche Präparate) und Sägepalmenextrakte (Prosta Urgenin, Prostasan, Sabal Pharmaselect) sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beschrieben (1). Für diese drei Präparate liegt aber auch keine ausreichend belegte Wirkung vor (Pharmainfo V/3/1990; XXVI/4/2011; 3).

Die Wechselwirkung von Grapefruitsaft mit Medikamenten wurde von DG Bailey vor mehr als 20 Jahren erkannt und derselbe Autor hat in einem rezenten Review (4) eine Liste der betroffenen Medikamente veröffentlicht. Mit 85 Medikamenten kann es zu Interaktionen kommen und bei 43 Medikamenten sind dadurch schwere Nebenwirkungen möglich. Auch diese Liste enthält verschiedene Medikamente wie Atorvastatin, Simvastatin, Amiodaron, Fentanyl, Ciclosporin und Tranquilizer.

Die wichtigste Interaktion beruht auf einer irreversiblen Hemmung von CYP3A4 in den Dünndarmzellen mit den Folgen eines reduzierten praesystemischen Abbaus und von erhöhten Blutspiegeln. So können z.B. für Simvastatin die AUC und Cmax auf das 16 bzw. 9fache ansteigen (Folge: erhöhtes Risiko für Rhabdomyolyse: 5). Die in klinischen Studien getesteten Mengen von Grapefruitsaft waren im Bereich von 150 – 300 mL (6), d.h. ein Glas mit 125 mL ist bereits nahe dem Risikobereich. Aus einer einzelnen Grapefruit kann man an die 250 mL Saft herauspressen (Editorial Einzelversuch), d.h. der Verzehr einer Frucht (insbesondere bei täglichem Konsum) ist bereits problematisch. Wenn man die Zahl der betroffenen Medikamente und andererseits die beschränkte Bedeutung von Grapefruit(saft) als Nahrungsmittel bedenkt, dürfte die einzig praktische Konsequenz sein: PatientInnen, die Medikamente einnehmen, sollten auf Grapefruit(saft) verzichten.

Zusammenfassung:

Wechselwirkungen mit pflanzlichen Präparaten dürften bis jetzt nur zum Teil erfasst sein – der zitierte Review (2) dürfte, wie es ein Editorial beschreibt, nur den „tip of an iceberg“ erfassen (7). Noch nicht erkannte Wechselwirkungen haben ein großes Schadenspotential.

Wenn für viele pflanzliche Medikamente eine Wirkung nicht belegt ist (siehe Pharmainfo XXVIII/1/2013), kann man sich nicht mehr mit der Feststellung beruhigen „zumindest werden sie nicht schaden“.

Literatur:
(1)  Drugs 69,1777,2009
(2)  Int J Clin Pract 66,1056,2012
(3)  Arzneiver. i.d. Praxis 39,69,2011
(4)  CMAJ 185,309,2013
(5)  Drugs 70,2373,2010
(6)  DAZ 42,5612,2008
(7)  Int J Clin Pract 66,1017,2012

  

Neuropathische Schmerzen: Update und Capsaicin Pflaster (Qutenza)

Im Folgenden wollen wir in Kürze besprechen, ob sich bei den etablierten Therapien (siehe Pharmainfo XVIII/2/2003) die Wertung geändert hat und welche neuen Gesichtspunkte relevant sind (siehe hierzu auch Guidelines der European Federation of Neurological Science: 1 und ein Review im British Drug Bulletin: 2,3).

Mittel erster Wahl sind nach wie vor (1,2) Gabapentin (Generika, Neurontin) und trizyklische Antidepressiva (Amitriptylin: Saroten). Neu hinzugekommen sind Pregabalin (Lyrica) und das Antidepressivum Duloxetin (Cymbalta) sowie das Capsaicin-Pflaster Qutenza. Die wichtigsten Ursachen für neuropathische Schmerzen sind Diabetes (diabetische Neuropathie) und Herpes Zoster (postherpetische Neuralgie).

In Studien zur Wirkungsfeststellung von Medikamenten wird heute die subjektive Bewertung des Schmerzes in der Numeric Pain Rating Scale (NPRS) verwendet mit einer Skala von 0 bis 10 (keine Schmerzen bis stärkste Schmerzen). Eine Besserung der Schmerzen in dieser Skala um 30% wird als „moderate Verbesserung“, bei über 50% als „substantielle Verbesserung“ betrachtet.

Als Beispiel für die erzielbare Wirkung seien die Daten von 2 Cochrane-Analysen (4,5) für Gabapentin und Pregabalin angeführt. Die Metaanalyse für Gabapentin (29 Studien, 3.571 PatientInnen: postherpetische und diabetische Neuropathie) ergab eine moderate Verbesserung bei 43% der PatientInnen (Placebo 26%) und eine substantielle bei 31% (versus 17%), woraus sich eine NNT (Number needed to treat) von 5,8 bzw. 6,8 ergibt. Für Pregabalin war die NNT für eine substantielle Verbesserung für postherpetische Neuralgie 3,9 und für diabetische Neuropathie 5,0.

Nebenwirkungen waren für beide Substanzen mit häufiger Müdigkeit und Schwindel ähnlich. In der Wirkung und Nebenwirkungen sind zwischen beiden Substanzen, die ja über die gleichen Mechanismen wirken, offensichtlich keine entscheidenden Unterschiede; Pregabalin hat allerdings ein einfacheres Dosierungsschema, verursacht aber deutlich höhere Kosten.

Die Wirkung des Antiepileptikums Carbamazepin (Generika, Tegretol) ist bei neuropathischen Schmerzen unzureichend belegt, es wird aber bei Trigeminus-Neuralgie empfohlen (6).

Von den trizyklischen Antidepressiva ist in Österreich Amitriptylin für die Behandlung von Schmerzen zugelassen. Eine frühe Metaanalyse (7) fand für neuropathische Schmerzen eine NNT von 3,1 für moderate Besserung, eine rezente Analyse (8) kritisierte die mangelnde Qualität früherer Studien, sah aber doch eine Wirkung mit einer NNT von 4,6 (moderate Besserung bei 38% versus 16% mit Placebo).

Nebenwirkungen sind häufig, vor allem anticholinerge Effekte (wie trockener Mund, Sehstörungen, Harnverhalten, bei älteren Menschen Verschlechterung kognitiver Funktionen) bis zu selteneren, aber schweren Nebenwirkungen wie Senkung der Krampfschwelle und Kardiotoxizität.

Für selektive Serotonin Reuptake Hemmer (SSRI) ist eine Wirkung nicht belegt (2). Hingegen ist der Serotonin-Noradrenalin Reuptake Hemmer (SNRI) Duloxetin in Österreich für diabetische Neuropathie zugelassen. Für diese Indikation ergab eine Cochrane-Analyse (9) eine substantielle Besserung mit einer NNT von 6. Zu Nebenwirkungen zählen Nausea, Somnolenz, trockener Mund, Schwindel, Konstipation (2).

Lidocain-Pflaster (Lidocain 5% Pflaster: 4)

Ein Cochrane-Review (2007:10) fand zwar bei der Analyse von 2 Studien einen positiven Effekt, betrachtete dies aber als „insufficient evidence“ für eine Therapieempfehlung. Eine neuere Studie (11) beobachtete trotz einer Vorauswahl von PatientInnen nach Wirksamkeit nur einen begrenzten Effekt (nur in der PP-Population, aber nicht in der ITT). Die Guideline der European Federation of Neurological Science (1) empfiehlt dieses Präparat trotzdem als eines der ersten Wahl für ältere PatientInnen, ohne aber mehr Evidenz als die hier zitierten Arbeiten zu haben. Wenn die oben beschriebenen Medikamente nicht wirken, ist ein Therapieversuch des an sich gut verträglichen Lidocain trotzdem zu vertreten, da ja bei einem Großteil der PatientInnen kein Mittel wirkt.

Als Mittel zweiter Wahl werden Tramadol (Generika, Tramal) und letztlich stärkere Opioide empfohlen (siehe 1,3).

Zusammenfassung:

Alle diskutierten Medikamente bringen nur bei einer Minorität von PatientInnen eine substantielle Besserung der Schmerzen (NNT im Bereich von 5).

Gabapentin, Pregabalin und Antidepressiva (Amitriptylin mit mehr Nebenwirkungen als Duloxetin) sind Mittel erster Wahl. Wenn eines dieser Präparate nicht wirkt, ist ein anderes aus dieser Gruppe zu versuchen, im weiteren dann Lidocain und Opioide. Eine Kombination dieser Substanzen scheint einen zusätzlichen Nutzen zu bringen, aber auch mehr Nebenwirkungen. Für eine Empfehlung für eine spezifische Kombination fehlen ausreichende Daten (12).

Literatur:
(1)    Eur J Neur 17,1113,2010
(2)    Brit Drug Bull 50,114,2012
(3)    Brit Drug Bull 50,128,2012
(4)    Cochrane Database Syst Rev CD 007938,2011
(5)    Cochrane Database Syst Rev CD 007076,2009
(6)    Cochrane Library Issue 8,2012
(7)    Cochrane Database Syst Rev CD 005454,2007
(8)    Cochrane Library Issue 12,2012
(9)    Cochrane Database Syst Rev CD 007115,2009
(10)  Cochrane Library Syst Rev CD 004846,2007
(11)  Clin Drug Inv 29,393,2009
(12)  Cochrane Database Syst Rev CD 008943,2012

  

Capsaicin-Pflaster (Qutenza)

Dieses Pflaster erhielt eine europäische Zulassung zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen bei Erwachsenen, die nicht an Diabetes leiden.

Capsaicin ist ein Agonist am Kationen-Kanal-Rezeptor TRPV-1 (Transient Rezeptor Potential Vanilloid 1), dessen Überstimulation letztlich zu einer „defunctionalisation“ von nozizeptiven Fasern (u.a. Verlust des Membranpotentials und vorübergehende Retraktion der Fasern: siehe 1,2) führt. Andere sensorische Fasern (z.B. taktil, thermisch) erscheinen nicht wesentlich beeinflusst (siehe 2). Ob dies auch bei Dauergebrauch mit wiederholten Applikationen gilt, ist nicht untersucht.

Die Wirkung wurde in 4 Zulassungsstudien (siehe EPAR, EMA) belegt, in denen das Pflaster (8% Capsaicin) für 1 h auf die Haut im Bereich der neuropathischen Schmerzen appliziert wurde. Als Placebo wurde ein 0,04% Capsaicin-Pflaster verwendet (zur Imitierung der lokalen Reizwirkung). In den zwei Studien (siehe auch 3,4) für postherpetische Neuralgie (n = 402 bzw. 416 für Capsaicin) wurde über 12 Wochen eine moderate Besserung der Schmerzen bei 44% bzw. 47% in der Capsaicin-Gruppe (Placebo 35% für beide Studien) und eine substantielle Besserung bei 26% bzw. 30% (Placebo für beide 21%) gefunden. Daraus ergeben sich NNT von 11 und 8 bzw. 20 und 11. Für HIV-PatientInnen waren in einer Studie die NNT 6 bzw. 11, in der zweiten Studie waren die Daten nicht signifikant.

Eine Metaanalyse aller Studiendaten (n = 865 für Qutenza) ergab eine substantielle Besserung (> 50%) der Schmerzen bei 28% versus 22% Placebo (5), was eine NNT von 17 errechnen lässt (siehe auch Cochrane-Review: 6). Allerdings könnte die Verwendung eines Placebo-Pflasters mit niederer Capsaicin-Konzentration die Placebo-Werte „verbessert“ haben – so argumentiert zumindest die Firma (5). Die Pflaster mit dieser niederen Konzentration müssen aber viel länger und öfter appliziert werden, um eine Wirkung zu erzielen. Wie immer können aber nur direkte Vergleichsstudien verlässliche Antworten über relative Wirkungsstärken geben.

Als Nebenwirkungen sind bei einem Großteil der PatientInnen lokale Reaktionen wie Schmerz, Erythem und Jucken beschrieben, die aber in der Regel in 7 Tagen abklingen. Fälle von Verbrennungen „zweiten Grades“ wurden aber berichtet (siehe Fachinformation). Auf Grund der Schmerzen während der Applikation kommt es bei einigen PatientInnen zu Blutdruckanstiegen. Eine Vorbehandlung mit lokal aufgebrachten Lokalanästhetika ist zweckmäßig, um den Schmerz während der Applikation zu reduzieren. Da Capsaicin sehr stark reizend (besonders Schleimhaut) wirkt, sind in der Fachinformation genaue Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung durch die BehandlerInnen angegeben.

Daten zur Langzeitbehandlung und Sicherheit sind limitiert. Für PatientInnen, die bis zu einem Jahr Qutenza erhielten (4 Zyklen), ergab sich eine 30%ige Schmerzreduktion bei 40%, die PatientInnenzahl war aber zu klein für eine sichere Aussage (7).

Ob eine langdauernde Therapie zu dauerhaften Veränderungen im Bereich der sensorischen Nerven führt, ist derzeit nicht auszuschließen.

Diabetes-PatientInnen: Es sei betont, dass Qutenza nicht bei Diabetes-PatientInnen verwendet werden soll. Ein Antrag der Firma in London für eine Indikation bei Diabetes-PatientInnen für nicht-diabetische Polyneuropathien (also z.B. postherpetische) wurde von der Firma wegen negativer Bewertung zurückgezogen (siehe 11. April 2012, EMA). Die Londoner Behörde sah für Diabetes-PatientInnen ein Risiko, dass Qutenza die Entwicklung diabetischer Ulcera am Fuß fördern könnte.

Zusammenfassung:

Das Pflaster Qutenza bewirkt bei postherpetischer Neuralgie bei einmaliger Applikation eine über 12 Wochen dauernde Besserung der Schmerzen, die etwas geringer als die der klassischen Medikamente sein dürfte.

Ein Vorteil ist die einmalige Applikation und das Fehlen systemischer Nebenwirkungen.

Die Reproduzierbarkeit bei wiederholter Applikation in einer Dauertherapie ist noch nicht zu bewerten.

Da alle Medikamente nur bei einem kleinen Teil der PatientInnen wirken, ist bei Versagen der klassischen Mittel eine Therapie mit Qutenza trotz des hohen Preises bei Nicht-DiabetikerInnen vertretbar.

Literatur:
(1)   Brit J Anaesth 107,490,2011
(2)   Drugs 70,1831,2010
(3)   Pain Med 12,99,2011
(4)   Lancet Neur 7,1106,2008
(5)   Pain 154,1632,2013
(6)   Cochrane Rev Issue 3,2013
(7)   Clin J Pain, online 11. Juni 2013 

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 25. November 2013

Kontakt:

em.Univ.Prof.Dr.
Hans Winkler 

Tel.: +43 (0)512/9003-71200
Fax: +43 (0)512/9003-73200  

E-Mail: hans.winkler@i-med.ac.at

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