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Verbesserung therapeutischer Antikörper

Hintergrund:

Das Komplementsystem ist Bestandteil der angeborenen Immunität und gehört zu den ersten Antworten (Effektormechanismen) des Immunsystems das unmittelbar nach dem Eintreten von Pathogen aktiviert wird. Eine der wichtigsten Funktionen des Komplementsystems besteht in der Komplement-abhängigen Lyse (CML), die zur Zerstörung von Pathogenen oder auch Krebszellen beitragen. Antikörper-basierende Therapien nutzen meist neben der Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) auch CML, um Tumorzellen oder Pathogen zu eliminieren. Leider ist jedoch bei vielen Antikörpertherapien CML mehr als suboptimal, da sich sowohl Tumorzellen, als auch verschiedene Pathogene, Schutzmechanismen angeeignet haben, um das Komplementsystem wieder abzuschalten und so der CML zu entgehen. Einer dieser Schutzmechanismen ist die Bindung von sogenannten Komplementregulatoren, die eigentlich die Funktion haben, körpereigenen Zellen gegen die Attacken des Komplements zu schützen. Das heißt also, Tumorzellen und eine vielzahl von Pathogenen zweckentfremden körpereigene Schutzmechnaismen, um so im Wirt zu überleben. Ein prominenter Komplementregulator ist Faktor H (fH). Dieser Faktor ist ein Serumprotein, das Strukturen auf der Zelloberfläche erkennt, dadurch an die Zelle bindet und so zum Schutz gegen CML beiträgt. Tumorzellen oder Pathogen ahmen diese Oberflächenstrukturen nach und können damit, wie die Wirtszelle, das Komplementsystem abschalten und somit eine wichtige Effektorfunktion der Antikörper blockieren.

Strategie:

Unsere Strategie zielt darauf ab die fH Bindung auf Tumorzellen oder Pathogenen zu hemmen und somit effektive CML zu ermöglichen, ohne dabei ADCC zu beeinflussen. Dazu werden Konstrukte generiert die aus zwei Bestandteilen zusammengebaut sind, einem therapeutischen Antikörper und einem Bestandteil von fH. Der Antikörper ermöglicht einerseits durch die Bindung zu den Tumorzellen oder Pathogenen spezifische Komplementaktivierung und dirigiert anderersetis als "Shuttle" einen Bestandteil von fH an den Ort des Geschehens. Das fH-Peptid ist so beschaffen, dass es zwar die Bindestellen des "natürlichen"fH an Tumorzellen oder Pathogenen blockieren kann, selbst aber keine enzymatische Funktion besitzt, also keine Möglichkeit hat, das Komplementsystem abzuschalten. Durch das Hemmen der Bindung von fH verlieren Tumorzellen oder Pathogenen einen ihrer Schutzmechanismen gegen CML und können dadurch erfolgreich eliminiert werden. Damit ermöglichen die eingesetzten Konstrukte die Wiederherstellung einer wichtigen Effektorfunktion von therapeutischen Antikörpern und erlauben neben ADCC eine Verstärkung von CML.

Key words:

• therapeutische Antikörper
• Komplement
• Tumor
• Pathogen
• Lyse

Mitglieder:

• Heribert Stoiber
• Brigitte Müllauer
• Zoltán Bánki