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Inhalt

• Calciumantagonisten
• Orale Diabetestherapie (Biguanide)
• L-Tryptophan Leopold
• Zwei neue Betablocker: Carteolol, Bisoprolol
• Barbituratzusatz

Editorial

Vor 5 Jahren entstand aus einem Gespräch der Unterzeichneten die Idee, eine unabhängige und kritische Information über Pharmaka herauszugeben. Im Laufe der Jahre weitete sich der Abnehmerkreis von Tirol auf die Kollegenschaft von Kärnten, Salzburg und Vorarlberg aus und auch alle Apotheken Österreichs schlossen sich an. Wir begrüßen nun die große Kollegenschaft von Oberösterreich, Niederösterreich und Burgenland, die ab dieser Nummer die Pharmainformation ebenfalls bezieht. Wir freuen uns über diese Ausweitung und werden uns weiterhin bemühen, unabhängig und kritisch zu informieren. Die Pharmainformation ist nur einem Interesse verpflichtet, möglichst objektiv über relevante theoretische und klinische Erkenntnisse betreffend Arzneimittel zu berichten. Dementsprechend ist sie auch als derzeit einzige österreichische Publikation Mitglied der International Society of Drug Bulletins.
Präsident J. M. Kapferer, Prof. H. Winkler

Calciumantagonisten

In früheren Pharmainfos haben wir bereits Kurzübersichten über wichtige Substanzgruppen (Betablocker, ACE-Hemmer) zur Hochdrucktherapie publiziert. Wir behandeln nun eine dritte relevante Gruppe, die meist als Calciumantagonisten bezeichnet wird, aber eigentlich als Calciumkanalblocker zu bezeichnen wäre (1).

Wirkungsort

Die Calciumkanalblocker reagieren mit dem spannungsabhängigen Calciumkanal (und zwar mit dem L-Typ), über den es bei Depolarisation der Membran zum Calciumeinstrom in die Zelle kommt (2). Dieser Calciumeinstrom führt zu einer zusätzlichen Depolarisation, z.B. im Reizleitungssystem des Herzens. Außerdem wird Calcium in der Zelle als essentieller Partner im Exzitations-Kontraktionsablauf (Herzmuskelzellen, glatte Muskelzelle ). L-Typ Calciumkanäle finden sich auch im Gehirn mit weitgehend ungeklärter Funktion (3), für die Sekretion der Neurotransmitter scheint nämlich vor allem ein zweiter Typ, der N-Kanal, der nicht mit den Calciumantagonisten reagiert, verantwortlich zu sein. L-Typ Kanäle gibt es auch im T-Tubulus der quergestreiften Muskulatur, wo sie als Voltage Sensor für die Aktivierung des Calciumabgabesystems aus dem endoplasmatischen Reticulum verantwortlich sein dürften (4).
Calciumantagonisten gehören drei Gruppen an (Dihydropyridin: Nifedipin, Nicardipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nimodipin: Diphenylalkylamine: Verapamil, Gallopamil;Benzothiazepine: Diltiazem). Trotz ihrer chemischen Verschiedenheit reagieren alle diese Verbindungen mit einem Eiweiß des Kanals vom L-Typ, allerdings an verschiedenen Bindungsstellen (2). Der Reaktionsort ist die alpha1-Untereinheit des spannungsabhängigen Calciumkanals. Die Aufklärung der Aminosäuresequenz mit Hilfe molekularbiologischer Methoden durch die Gruppe um Numa, Japan, zeigte, daß diese Untereinheit in ihrem Aufbau dem ebenfalls von dieser Gruppe aufgeklärten spannungsabhängigen Natriumkanal ähnelt (5,6). In der Aminosäuresequenz befindet sich ein Spannungs(Voltage)sensor, der bei Depolarisation über Konformationsänderung den Ionenkanal öffnen dürfte (7).

Verwendung:

Hypertonie
Entsprechend ihrer Wirkung auf die elektromechanische Koppelung der glatten Muskeln der Blutgefäße, wirken die Calciumblocker gefäßerweiternd und führen daher zur Senkung des Blutdrucks (8). Diese blutdrucksenkende Wirkung aller drei Gruppen von Calciumantagonisten im klinischen Bereich ist gut belegt. Monotherapie mit Calciumantagonisten führt ebenso wie die Monotherapie mit Betablockern bei bis zu zwei Drittel der Patienten (z.B. 9) zu ausreichender Blutdrucksenkung bei mildem bis mittlerem Hochdruck. bei Patienten über 60 Jahren scheint die Blutdrucksenkung durch Calciumantagonisten etwas stärker als die der Betablocker (26). Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Substanzen führt zu einer weiteren Verstärkung des Effektes. Die Kombination mit Diuretika erscheint aber weniger effektiv, als man dies von anderen blutdrucksenkenden Substanzen (z.B. Betablocker) her gewohnt ist (24,25).

Angina pectoris
Die Wirkung der Calciumblocker der verschiedenen Gruppen ist komplex und nicht völlig identisch (10). Besonders effektiv heben sie Gefäßspasmen im Coronarbereich auf. Zusätzlich kommt es neben einer Coronargefäßerweiterung auch zu vermindertem Sauerstoffverbrauch des Herzens (unter anderem auch durch Reduktion der Afterload). Die klinische Wirkung aller drei Substanzgruppen bei klassischer Anstrenungsangina ist gut belegt und vergleichbar mit der von Nitraten und Betablockern.
Anfallsfrequenz, Nitrogylcerinverbrauch und ischämische EKG-Zeichen (Senkung des ST-Segmentes) werden reduziert. Besonders gut sind sie bei der Prinzmetal Angina wirksam, bei der die coronarspastische Komponente im Vordergrund steht. Bei dieser Indikation sollten Betablocker nicht verwendet werden (11), da sie zur Verstärkung der Myocardischämie führen können.

Herzinfarkt
Große Hoffnung wurde aufgrund von Tierversuchen und theoretischen Überlegungen darauf gesetzt, daß Calciumblocker, die sich als wirksam bei Angina pectoris erwiesen, auch nach Herzinfarkt Todesfälle reduzieren, und Reinfarkte verhindert würden, wie das für Betablocker (siehe Pharmainfo I/1,1986) gut belegt ist. Man spekulierte viel über die cardioprotektive Wirkung von Calciumantagonisten und über die Wichtigkeit, das zytotoxische Calcium in ischämischen Herzmuskeln zu reduzieren (12). Was hat aber der klinische Test gezeigt? Diese oben zitierte Hoffnung wurde klar enttäuscht (siehe 13,14,15,31). Aus 28 Studien an 19.000 Patienten ergab sich folgende Schlußfolgerung (32): Calciumantagonisten reduzieren weder die Mortalität bei Gabe nach akutem Herzinfarkt, noch verhindern sie bei Langzeitgabe Reinfarkte. Auch die Mortalität von instabiler Praeinfarktangina wird nicht gesenkt. Es zeigt sich bei dieser Frage wieder einmal, daß noch so gute theoretische Überlegungen und Tiermodelle eine wichtige klinische Frage nicht beantworten können, sondern nur sorgfältig durchgeführt große Studien, in diesem Fall leider mit enttäuschendem Ergebnis.

Arterioskleroseprävention
Auch hier wurde viel spekuliert, und die Calciumantagonisten wurden mit Vorschußlorbeeren bedacht. In einer 1989 erschienenen Übersichtsarbeit (16) wird sehr nüchtern geurteilt (übersetzt): "Aus Tierversuchen kann mit Sicherheit nur geschlossen werden, daß Calciumantagonisten Arteriosklerose nicht fördern. Auch hier wird die endgültige Antwort von Langzeitstudien am Menschen, die derzeit durchgeführt werden, kommen".

Raynaud'sches Phänomen
Calciumantagonisten können theoretisch aufgrund ihrer gefäßerweiternden Wirkung als wirksam bei diesen Gefäßspasmen erachtet werden. Tatsächlich haben mehrere kontrollierte Studien, insbesondere für Nifedipin, eine Besserung der Symptome belegt (17). Auch sublinguale, präventive Gabe scheint effektiv.

Migräne
Gefäßerweiternde Verbindungen sollten präventiv Vasospasmen verhindern, die dann letztlich zur Gefäßerweiterung mit dem klassischen Migräneschmerz führen. Tatsächlich zeigen mehrere kontrollierte Studien für alle drei Gruppen eine Reduktion insbesondere der Frequenz von Migräneattacken (18).

Medikamente

Obwohl alle registrierten Calciumantagonisten auf den gleichen Kanal wirken, zeigen sie doch letztlich Unterschiede in ihrem Wirkungsspektrum, die Relevanz für die jeweilige Auswahl der Substanzen haben. Auf nichtselektive Calciumantagonisten wie Etafenon (Baxacor) und Fendilin (Sensit), die u.a. auch auf Natriumkanäle wirken, wird nicht weiter eingegangen, da sie gegenüber den unten folgenden Calciumkanal-spezifischen Standardpräparaten heute überholt erscheinen (33,38). Auf Flunarizin (Amalium, Sibelium), das u.a. für die Migränetherapie verwendet wird, wird einmal separat eingegangen werden.

Diphenylalkylamine
Zu dieser Gruppe gehören Verapamil (Isoptin) und das neuere Präparat Gallopamil (Procorum). Kennzeichnend für die Kreislaufwirkung dieser Substanzen ist eine relativ stärkere Wirkung auf die Calciumkanäle des Reizleitungssystems des Herzens mit der Tendenz, die Herzfrequenz zu reduzieren und die Überleitungszeit zu verlängern. Trotz einer peripheren Gefäßdilatation kommt es daher nicht zum reflektorischen Frequenzanstieg des Herzens (20). Eine negativ inotrope Komponente ist ebenfalls zu berücksichtigen (22). Daraus ergeben sich bei der Behandlung von Hypertonie und Angina pectoris einige Konsequenzen: Patienten mit Defekten im Reizleitungssystem (AV-Überleitungsstörungen) sind auszuschließen. Eine Kombination mit Betablockern, die ähnlich auf das Reizleitungssystem und ebenfalls negativ inotrop wirken, sollte vermieden werden. Bei Patienten mit Zeichen von Herzinsuffizienz ist auf jeden Fall Vorsicht geboten (22). Aufgrund seiner Wirkung auf das Reizleitungssystem ist Verapamil auch Mittel der Wahl bei paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie (21). Eine typische Nebenwirkung ist neben Folgen der Gefäßerweiterung (Flush, Kopfschmerz) Obstipation. Das neuere Präparat Gallopamil (Procorum), dessen Wirkung bei Hypertonie und Angina pectoris belegt ist, besitzt gegenüber dem länger verwendeten Verapamil keine wesentlichen Vorteile (30).
Das Benzothiazepin Diltiazem (Dilatame, Dilzem) steht in seinem Wirkungsspektrum Verapamil näher als der Dihydropyridingruppe (s.u.), d.h. neben einer peripheren Gefäßdilatation ist Diltiazem auch am Herzreizleitungssystem hemmend wirksam (22,31), die direkt negativ inotrope Wirkung soll allerdings geringer sein (29). Seine Wirkung bei Hypertonie und Angina pectoris ist durch zahlreiche Studien belegt, die Art der Nebenwirkungen ist ähnlich wie bei Verapamil, ihre Frequenz soll aber möglicherweise geringer als bei dieser und den folgenden Substanzen sein (31,38).
Die Dihydropyridingruppe mit der ältesten Substanz Nifedipin (Adalat, Gewadilat, Majolat, Ospocard, Nifecard, Nifedipin "Genericon") ist durch die besonders starke Gefäßdilatation gekennzeichnet, während die Wirkung auf das Reizleitungssystem gering ist. Dementsprechend kann es bei Gabe dieser Substanzen, die zu Blutdruckabfall führen, über Sympathicusaktivierung zur Herzfrequenzsteigerung kommen. Diese Effekte können die ebenfalls vorhandene, allerdings geringe, direkt negativ inotrope Wirkung maskieren (23). Während bei dieser Substanz Patienten mit Störungen im Reizleitungssystem nicht gefährdet sind, kann offensichtlich die Steigerung der Herzfrequenz und der deutliche Blutdruckabfall bei ca. 10 - 15% der Patienten mit schweren Angina pectoris Formen zur Auslösung von pektanginösen Beschwerden führen (27). Im Gegensatz zu Verapamil kann Nifedipin mit Beta-Blockern kombiniert werden, ohne Probleme für das Reizleitungssystem befürchten zu müssen (23). Bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz kann Nifedipin durch Reduzierung der Afterload das Herz entlasten, also einerseits einen günstigen Effekt entfalten (29). Andererseits kann sich aber auch die geringe negativ inotrope Wirkung nachteilig auswirken. Insbesondere bei einer kombinierten Anwendung mit Betablockern kann daher manchmal die negativ inotrope Wirkung der Betablocker und die Ausschaltung adrenerger Kompensationsmechanismen zusammen mit Nifedipin zur Auslösung einer verstärkten Insuffizienz führen (23,28).

Nifedipin wurde auch in sublingualer Gabe zur Bekämpfung von hypertensiven Krisen empfohlen. In jüngster Zeit hat sich herausgestellt, daß die Resorption in der Mundhöhle insuffizient ist und daß daher die zerbissene Kapsel besser geschluckt wird, um nach Resorption vom Magen aus wirksame Blutspiegel schnell zu erreichen (24). Allerdings sind gerade bei dieser Applikationsart zu brüske Blutdruckabfälle zu vermeiden. Typische Nebenwirkungen von Nifedipin sind Herzklopfen, Kopfschmerz, Gesichtsröte, Ödeme der Knöchel und Füße. 
Es ist nicht verwunderlich (es geht hier ja um große Indikationsgebiete), daß zur Muttersubstanz Nifedipin zahlreiche Nachfolgesubstanzen hinzugekommen sind. Sind diese "Kinder" der "second generation" nur "me too drugs", oder bringen sie wesentliche therapeutische Vorteile, die sie gegenüber der lange bewährten und damit auch von den Nebenwirkungen her gut abschätzbaren Substanz Nifedipin überlegen machen? Diese neuen Substanzen sind Felodipin (Munobal, Plendil: nur zur Hypertoniebehandlung zugelassen), Nicardipin, Nisoldipin(Syscor), Nitrendipin (Baypress: nur zur Hypertoniebehandlung zugelassen). Über Nimodipin (Nimotop), das bei subarachnoidalen Gefäßspasmen verwendet wird, haben wir in anderem Zusammenhang berichtet (Pharmainfo II/3/1987). Die obigen Substanzen besitzen alle eine stark dilatierende Wirkung auf die Gefäße und sind relativ selektiv. Gegenüber Nifedipin soll die negativ inotrope Wirkung auf das Herz geringer oder nicht vorhanden sein (34,35,36,37). Allerdings ist ein endgültiges Urteil, wie weit dies auch im klinischen Bereich der Fall ist, zu früh. So wurde kürzlich bei Nicardipin in Widerspruch zu früheren Studien ein negativ inotroper Effekt bei Patienten mit Herzinsuffizienz beschrieben (27). All diesen Substanzen gemeinsam ist eine geringe Bioverfügbarkeit durch einen hohen first pass-Effekt. Nur 10 - 25% der oral gegebenen Substanzen erreichen den systemischen Kreislauf (bei Nisoldipin unter 10%: 36), während bei Nifedipin ein Wert von ca. 50% vorliegt. Geringe Bioverfügbarkeit im Bereich von 10 - 20% ist ein Nachteil, da diese starke Schwankungen der Plasmaspiegel bedingen können. Im Gesamten gesehen bieten diese Substanzen vom Nebenwirkungspotential her, zumindest derzeit, keinen Vorteil gegenüber Nifedipin, da die häufigsten Nebenwirkungen durch die Gefäßerweiterung (Herzklopfen, Flush, Kopfschmerzen, Ödeme) bedingt sind und bei Blutspiegelschwankungen noch verstärkt sein können. Ob die geringere oder fehlenden negativ inotrope Wirkung sich auch als klinisch relevant erweist, muß erst belegt werden, möglicherweise ist sie ein Vorteil im Fall der Kombination mit Betablockern. Wie so oft auch im menschlichen Leben, müssen die Kindern der "second generation" nicht unbedingt der "first generation" überlegen sein, auch wenn uns dies manchmal in beiden Bereichen suggeriert wird.

Generelle Bewertung:

Calciumantagonisten stellen eine wichtige Medikamentengruppe zur Behandlung von Hypertonie und Angina pectoris dar. Neuere Substanzen haben gegenüber altbewährten Substanzen, wie Verapamil, Diltiazem und Nifedipin noch keine wirklich entscheidenden Vorteile. In der Schwangerschaft sind sie kontraindiziert. Bei Prinzmetal Angina sind sie gut wirksam und Mittel erster Wahl, bei klassischer Anstrengungs-Angina pectoris stellen sie eine Alternative zu Nitraten und Betablockern dar. Während diese letztere Gruppe bei Herzinfarktpatienten zu einer deutlichen Reduktion von Reinfarkten und Mortalität führt, ist dies bei Calciumantagonisten nicht der Fall. Auch die immer wieder propagierte anti-atherosklerotische Wirkung von Calciumantagonisten ist zumindest derzeit nicht belegt. Bei Hochdruckbehandlung sind die Calciumantagonisten Alternativen zu Diuretica, Betablockern und ACE-Hemmern. Zur Auswahl dieser Präparatgruppen bei Hochdruckbehandlung werden wir in einer der nächsten Pharmainfos berichten.
Nach welchen Kriterien soll zwischen den altbewährten Substanzen Verapamil, Diltiazem und Nifedipin die Auswahl zur Therapie der Hypertonie und der Angina pectoris erfolgen? Dazu einige Gesichtspunkte. Bei Patienten ohne Überleitungsstörungen oder Anzeichen von Insuffizienz am Herzen dürften Verapamil und Diltiazem bei vielen Patienten von der Art und Frequenz der Nebenwirkungen her sich als günstig erweisen. Bei Angina pectoris haben diese Präparate den Vorteil, daß sie nicht zur Verstärkung der Symptome führen, wie dies für Nifedipin bei ca. 10% der Fälle (s.o.) berichtet wurde. Für eine Kombination bei Angina pectoris mit Nitraten sind Verapamil und Diltiazem (38) besonders geeignet. Hingegen dürfte für eine gleichzeitige Gabe mit Betablockern, was sowohl bei der Hypertonie als auch bei Angina pectoris der Fall sein kann, nur Nifedipin in Frage kommen. Dies gilt auch für alle Fälle, in denen Störungen im Bereich des Reizleitungssystems oder der Kontraktionskraft des Herzens vorliegen. Für den letzteren Fall wird es sich erst klinisch zeigen, ob dann bei Kombination mit Betablockern die neueren Calciumantagonisten möglicherweise Vorteile bieten.
Für diese Auswahl und auch für die Auswahl bei verschiedenen Substanzgruppen bei Hochdruckbehandlung ist die Beurteilung der individuellen Situation des Patienten und des Erfolges oder Mißerfolges (mangelnde Wirksamkeit, Nebenwirkungen) von bereits gegebenen Mitteln ein klassisches Gebiet, wo die überlegte, nicht starre ärztliche Entscheidung wesentlich ist.

Literatur:
(1) Forth, Henschler, Rummel: Wissenschaftsverlag, 1987
(2) Vitamins & Hormones 44, 155, 1988
3) Science 235, 46, 1987
(4) Nature 336, 134, 1988
(5) Nature 328, 313, 1967
(6) Science 241, 1661, 1988
(7) Nature 339, 597, 1989
(8) Drugs 25, 154, 1983
(9) Brit. Med. J. 296, 486, 1988
(10) Drugs 32, 66, 1986
(11) Amer. J. Med. 76, 309, 1984
(12) TIPS 10, 298, 1989
(13) Circulation 75, (suppl.V), 1987, 82 or 87
(14) New Engl. J. Med. 319, 385, 1988
(15) Brit. med. J. 293, 1204, 1986
(16) Proc. Soc. exp. Biol. Med. 190, 219, 1989
(17) Drugs 37, 700, 1989
(18) Clin. Neuropharm. 9, 311, 1986
(19) Arzneimittelbrief 76, 1989
(20) Circulation 75, suppl.V, V-155, 1987
(21) Goodman & Gilman, 7th Ed., McMillan, 1985
(22) Drugs 25, 154, 1983
(23) Drugs 32, 66, 1986
(24) Arzneimittelbrief 23, 89, 1989
(25) Arch. int. Med. 149, 125, 1989
(26) Drugs 35, 495, 1988
(27) Arzneimittelbrief 21, 57, 1987
(28) Arzneitelegramm S.100, 1988
(29) Amer. J. Med. 78 (Suppl.2B), 9, 1985
(30) Therapiewoche 39, Sonderheft September 1989
(31) Drugs 29, 387, 1985
(32) Br. med. J. 299, 1187, 1989
(33) Transparenz-telegramm 1990/91, S.323
(34) Drugs 36, 387, 1988
(35) Drugs 33, 123, 1987
(36) Drugs 36, 682, 1989
(37) Medical Letter 31, 41, 1989
(38) Morchard, Aesopus Verlag, 1987

Orale Diabetestherapie

In der Pharmainfo IV/4/1989 wurden die oralen Antidiabetika, insbesondere die Sulfonylharnstoffe, besprochen. Dabei wurde festgestellt, daß "Biguanide in der praktischen Therapie des Typ II-Diabetes fast keine Bedeutung haben". Die Firma, welche Metformin (Glucophage) vertreibt, schreibt uns, daß sie dieser Formulierung "keineswegs zustimmen könne". Die Autoren des damaligen Artikels geben nun auch für diese Substanzgruppe eine etwas detailliertere Analyse unter Berücksichtigung der von der Firma vorgebrachten Argumente.

Biguanide

H. Drexel, J.R. Patsch: Innere Medizin

Wirkungsmechanismus
Grundsätzlich kann ein orales Antidiabetikum auf folgende Arten den Blutglucosespiegel senken: a) verminderte enterale Glucoseresorption; b) vermehrte Insulinfreisetzung; c) verminderte hepatische Glucoseproduktion im Nüchternzustand; d) verstärkte Insulin-Rezeptor-Interaktion im Fett- und Muskelgewebe; e) verstärkte Postrezeptoreffekte nach Insulin-Rezeptor-Interaktion; f) Steigerung der anaeroben Glycolyse. Im folgenden diskutieren wir nun diese möglichen Mechanismen.
a) Biguanide vermindern die enterale Glucoseresorption (1). Aufgrund dieser Resorptionsverzögerung wurden Biguanide zur Prophylaxe der posthyperglykämischen (reaktiven) Hypoglykämie getestet, allerdings ohne positiven Effekt (1a). Weiters wirken Biguanide auf unbekannte Weise appetitvermindernd (1).
b) Die Insulinfreisetzung wird durch Biguanide nicht beeinflußt (1).
c) Neuere Studien ergaben eine Senkung der hepatischen Glucoseproduktion im Nüchternzustand (1).
d) und e) Eine Wirkung auf Insulinrezeptor- oder Postrezeptorebene wurde lange postuliert. Unlängst wurde an humanen Adipozyten gezeigt (2), daß Metformin weder bei Diabetikern noch bei Gesunden einen Effekt auf Insulinbindung oder -wirkungen (Glucoseaufnahme, Glucoseoxidation, Lipogenese, Antilipolyse, Glycolyse) hat. Im Tierversuch ist eine wesentliche Wirkung auf der Insulinrezeptorebene ebenfalls nicht gegeben. Hingegen wurde bei Ratten und Mäusen ein günstiger Effekt auf die Glucoseaufnahme im Muskelgewebe (Postrezeptoreffekt) beschrieben.
f) Andererseits senken Biguanide den Blutglucosespiegel durch Steigerung der anaeroben Glykolyse, wodurch vermehrt Laktat anfällt und Laktatacidosen entstehen können, welche eine gefährliche Nebenwirkung darstellen.
Quantitativ gesehen ist die Wirkung der Biguanide auf den Blutglucosespiegel schwächer als die der Sulfonylharnstoffe (3). Demgegenüber wird von Befürwortern der Biguanide als Vorteil angeführt, daß keine Hyperinsulinämie entstehe. Endogene Hyperinsulinämie wird nämlich als Risikofaktor für Atherosklerose angesehen. Dabei wird immer vergessen, daß dieser Zusammenhang sowohl für Nicht-Diabetiker, als auch für Typ II-Diabetiker (4) beschrieben wurde, und die Hyperinsulinämie nur die Folge von Insulinresistenz ist. Insulinresistenz entsteht durch Übergewicht, Bewegungsmangel und Rauchen und führt neben Hyperinsulinämie auch zu Blutdruck-Anstieg (5). Somit sind hier viele anerkannte Risikofaktoren im Spiel. Bei Diabetikern konnte nie belegt werden, daß exogen zugeführtes Insulin oder durch Sulfonylharnstoff freigesetztes Insulin atherogen ist (5). Im Gegenteil, es wurde sogar eindeutig gezeigt, daß exogenes Insulin die Triglyceride senkt und HDL-Cholesterin steigert, also atherogene Risiken verringert (6). Schließlich muß gesagt werden, daß die Überlegung, Biguanide seien antiatherogen, da nicht insulinotrop, rein theoretisch ist und nicht durch Studien belegt wurde. Beim jetzigen Stand des Wissens kann nicht argumentiert werden, daß Biguanide aufgrund ihres Wirkungsmechanismus bei Typ II-Diabetes Vorteile gegenüber Sulfonylharnstoffen oder gar einer Insulintherapie hätten. Die Blutglucosesenkung ist schwächer und eine günstige Beeinflussung des Krankheitsverlaufes (z.B. Makroangiopathie) ist nicht belegt. Diesen unklaren Resultaten von seiten der Wirkung stehen schwere Nebenwirkungen gegenüber, die zu eindeutigen Kontraindikationen führen können.

Kontraindikation
Phenformin, das wirksamste Biguanid, wurde in den USA und in Europa nach schweren, fallweise tödlichen Laktatacidosen verboten; seither wurde in den USA kein Biguanid-Derivat mehr zugelassen. Für Metformin soll die Laktatacidosegefahr geringer sein (3). Folgende Kontraindikationen sind aber zu beachten: schwere Lebererkrankungen (wegen verminderten Laktatabbaues), schwere Nierenerkrankungen (wegen Kumulation) und alle klinischen Situationen bei denen aufgrund von Hypoxie an sich schon die Laktatproduktion erhöht ist (Herzinsuffizienz, Lungenerkrankungen, periphere Durchblutungsstörung, Myokardinfarkt, Sepsis), Alkoholkonsum (vermehrte Laktatbildung) und Alter >65 Jahre. Da fast alle diese Kontraindikationen bei Diabetes gehäuft sind, ergibt sich schon von seiten der Nebenwirkungen (zusätzlich noch Durchfall, Übelkeit, Erbrechen) nur eine sehr beschränkte Verwendungsmöglichkeit.
Abschließend sei noch festgestellt: Biguanide sind schwach wirksam und aufgrund ihres Nebenwirkungspotentials nur selten verwendbar. Damit sind sie gegenüber den Sulfonylharnstoffen derzeit nur als Präparate zweiter Wahl zu bezeichnen.

Literatur:
(1) Diabetic Med. 5, 315, 1988
(1a) Felig. Ph. et al., McGraw-Hill, 1981
(2) Diabetic Med. 6, 249, 1989
(3) Dtsch. Med. Wschr. 114, 1086, 1989
(4) Diabete Metab. 13, 350, 1987
(5) Diabete Metab. 13, 345, 1987
(6) Ann. Int. Med. 108, 334, 1988

L-Tryptophan "Leopold"

In der Pharmainfo IV/2/1989 wurde zu diesem Präparat festgestellt, daß für sämtliche empfohlenen Anwendungsbereiche (Schlafstörungen, Depression, Migräne und Anfallsleiden) eindeutige und überzeugende Untersuchungsergebnisse fehlen. Nun erfolgte vor kurzem der Vertriebsstop in der BRD und in Österreich. Diese Maßnahmen wurden erforderlich, weil im Zusammenhang mit der Einnahme von L-Tryptophan-haltigen Arzneimitteln Krankheitserscheinungen in Form von Veränderungen des Blutbildes, Muskel- und Gelenksschmerzen, Atembeschwerden, Fieber und Hautreaktionen, gemeldet wurden (Eosinophilie-Myalgiesyndrom). Aus den USA werden 800 Fälle (5 tödlich) berichtet (Arzneitelegramm 1990, S.1). Als Ursache dieser Symptome kommen einerseits Wirkungen der Aminosäure selbst, evtl. aber auch herstellungsbedingte Verunreinigungen in Betracht. Auf jeden Fall zeigt sich wie so oft, daß bei Medikamenten, deren Wirkung nicht eindeutig belegt ist, so wie das auch in der Pharmainfo IV/2/1989 betont wurde, am besten Zurückhaltung am Platz ist, da das Risiko von Nebenwirkungen immer gegeben ist.

Zwei neue Betablocker

Bereits in der ersten Pharmainfo I/1 im Jahre 1986 (1) hatten wir 16 Betablocker zu besprechen. Schon damals stellten wir fest, daß die Firmen, je nachdem welches Präparat ihnen zur Verfügung stand, drei verschiedene Unterscheidungsmerkmale betonen: Cardioselektivität, intrinsische Aktivität und Hydrophilie versus Lipophilie. Wie sind nun die neuen Betablocker, Carteolol und Bisoprolol, gegenüber den bereits länger etablierten Medikamenten zu bewerten? Bezüglich der Hauptindikation Angina pectoris bzw. Hypertonie ist die Wirkung sowohl von Carteolol (2,3) und auch von Bisoprolol mit offensichtlich deutlich mehr Studien (Übersicht bei 4) belegt.

Carteolol (Endak)

Dieser Blocker ist nicht cardioselektiv, hat eine gewisse intrinsische Aktivität und ist hydrophil (2). Unter der intrinsischen Aktivität versteht man eine gewisse betaagonistische Eigenwirkung am Herzen, die klinische Relevanz dieser Eigenschaft ist noch immer umstritten (1,2). Das Auftreten einer stärkeren Ruhebradykardie unter Medikation bzw. die Auslösung eines Rebound-Phänomens (Wiederauftreten von starken Angina pectoris-Symptomen) soll bei Präparaten mit dieser Eigenschaft seltener sein. Ein möglicher Nachteil der intrinsischen Aktivität könnte bei der Verwendung von Betablockern zur Reinfarktprophylaxe vorliegen. Hier scheinen Substanzen, die aufgrund des Fehlens der intrinsischen Aktivität die Ruhefrequenz senken, zu einer deutlicheren Reduktion von Reinfarkten zu führen (5). Hydrophile Substanzen dringend schlechter ins ZNS ein. Ob damit zentrale Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel und Alpträume vermindert werden können, ist unklar.
Ein ähnliches Wirkprofil, also nicht selektiv, intrinsisch sympathomimetisch und hydrophil, haben bereits länger eingeführte Substanzen, wie Bunitrolol (Stresson), Mepindolol(Corindolan) und Pindolol (Visken).

Bisoprolol (Concor)

Diese Substanz ist cardioselektiv, lipophil und ohne intrinsische Aktivität. Cardioselektivität bedeutet, daß für die Blocker eine gewisse(!) Spezifität für die Beta1-Rezeptoren des Herzens besteht (1). In höheren Dosen oder bei praedisponierten Personen können diese aber auch Beta2-Rezeptoren z.B. in der Lunge blockieren (6). Es ist daher unzweckmäßig (es sei bewußt ein deutlicherer Ausdruck vermieden), wenn die herzförmige Tablettenform absolute Herzspezifität suggeriert: "im gesamten therapeutischen Dosenbereich zu jedem Zeitpunkt". Patienten mit Asthma bronchiale sollten sicherlich nicht mit Betablockern, auch nicht mit cardioselektiven behandelt werden, und warum soll beim Vorliegen chronisch obstruktiver Erkrankungen der Lunge ein Risiko eingegangen werden (4), wenn geeignete Alternativen, z.B. Calciumantagonisten, für diese Patienten vorliegen? Auch bei Diabetikern ist gegen die Gefahr der Hypoglycämieverstärkung Cardioselektivität keine völlige Garantie. Concor wird als der unverwechselbare Betablocker bezeichnet. Die gleichen Eigenschaften (cardioselektiv, lipophil und fehlende intrinsische Aktivität) haben aber das seit langem etablierte Metoprolol (Beloc, Lopresor) und Atenolol (Tenormin), das allerdings als hydrophil einzustufen ist. 
Zusammenfassend konnten wir bereits 1986 feststellen: Es sollte ein Betablocker verwendet werden, dessen Wirkungsqualität und Nebenwirkungen durch jahrelangen Gebrauch belegt sind. Bei den cardioselektiven Blockern gilt dies für Atenolol (Tenormin) und Metoprolol (Beloc, Lopresor), die aufgrund fehlender intrinsischer Aktivität auch zur Reinfarktprophylaxe besonders geeignet sind. Wenn eine intrinsische Aktivität bei zu starker Ruhebradykardie erwünscht ist, ist als cardioselektive Substanz mit intrinsischer Aktivität Celiprolol (Selectol)länger etabliert.
Für die beiden neuen Betablocker sprechen keine zwingenden pharmakologisch-medizinischen Gründe (siehe auch 7). Daran kann auch die herzförmige Tablette von Bisoprolol nichts ändern. Es ist zu hoffen, daß nicht weitere Tablettenformen je nach Organindikation (Gehirntablette for Nootropica!)) gestaltet werden. Der beste Schutz gegen eine Überschwemmung des Arzneimittelmarktes mit zu vielen "Me too"-Präparaten ist die Verschreibung von neuen Präparaten nur dann, wenn sie einen definierten Fortschritt bedeuten.

Literatur:
(1) Pharmainformation 1, 2, 1986
(2) The Medical Letter 31, 70, 1989
(3) Münch. Med. Wschr. 128, 379, 1986
(4) Drugs 36, 256,1 988
(5) Cruickkshank & Prichard, Beta Blockers in Clinical Practice, Churchill, Livingstone, 1988
(6) J. cardiov. Pharm. 8, 511, S75, 1986
87) Drug & Ther. Bull. 1989, S.55

Barbiturate in Medikamenten

Wir haben in der letzten Pharmainfo IV/4 auf die noch immer auf dem Markt befindlichen Barbiturat-Schmerzmittelkombinationen hingewiesen. Erfreulicherweise ist laut einer Mitteilung der Firma ab 1.1.1990 die Barbituratkomponente aus Cibalen, Cibalen S und Spasmoplus herausgenommen, weiters ist Sedalepsin (Penetetrazol+ Barbiturat) vom Markt genommen. So erfreulich diese Entwicklung ist, kann man mit dem späten Zeitpunkt und der Tatsache, daß noch nicht alle Barbiturat-Kombinationspräparate verschwunden sind, nicht zufrieden sein.

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Freitag, 15. November 1996