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Neue Funktion des immunrelevanten Enzyms CD39

Ein besseres Verständnis von Entzündungs- und Immunreaktionen kann insbesondere zur Optimierung der Wirksamkeit von Impfungen und Immuntherapien beitragen. Ao.Univ-Prof. Dr. Martin Thurnher und Post-Doc Dr. Georg Grünbacher forschen im immunologischen Labor der Univ.-Klinik für Urologie (Direktor: Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Horninger) zu diesem Thema und liefern nun neue Erkenntnisse zur Aktivität des Zelloberflächen-Enzyms CD39.

Dass die Ektonukleotidase CD39 – ein Oberflächen-Enzym auf verschiedenen Zelltypen –eine wichtige Rolle im Immunsystem einnimmt, war bereits bekannt. In einer vor kurzem im Fachmagazin Cell Reports veröffentlichten Forschungsarbeit berichten Martin Thurnher und sein Mitarbeiter Georg Grünbacher über eine weitere, bisher unbekannte immunrelevante Funktion des Enzyms.

„Wir wussten, dass CD39 im Rahmen der Immunantwort, also auch im Zuge der Aktivierung von αβ T-Zellen, hochreguliert wird mit dem Zweck, Adenosintriphosphat (ATP) zu inaktivieren. Wird eine Zelle beschädigt, gelangt dieser in der Zelle hoch konzentrierte Energieträger nach außen. Sogenannte purinerge Rezeptoren reagieren auf extrazelluläres ATP und verstärken Entzündungs- und Immunreaktionen. Das Oberflächen-Enzym CD39 bestimmt Ort, Dauer und Ausmaß von Nukleotid-induzierten Entzündungs- und Immunreaktionen, indem es ATP sehr effizient abbaut“, erklärt Laborleiter Martin Thurnher die Funktion des Enzyms.

CD39 und γδ T-Zellen
Überraschenderweise ist CD39 aber auch in der Lage, andere Molekülgruppen zu bearbeiten. „Wir konnten in Zellkultur und im Tiermodell zeigen, dass CD39 nicht nur Ektonukleotidase-Aktivität hat, sondern auch in der Lage ist, für Zellwachstum und Zellteilung essentielle Lipidbausteine wie Isoprenoid-Diphosphate – Zwischenprodukte des Mevalonat-Stoffwechsels – zu spalten. Isoprenoid-Diphosphate werden von γδ T-Zellen mittels T-Zell-Rezeptor erkannt, was zu deren Aktivierung führt. Mit dem Abbau durch CD39 kommt es zur Inaktivierung dieser γδ T-Zell-Antigene“, so Erstautor Georg Grünbacher, der nach einem 12-monatigen Lehraufenthalt in seiner Heimat nun wieder in Innsbruck forscht.

Der Mevalonatweg ist ein Stoffwechselweg in Eukaryoten, der über mehrere Schritte u.a. zum Cholesterin führt und bereits seit einigen Jahren im Fokus des Labors für Immunologie und Immuntherapie steht. Eine Deregulierung des Mevalonat-Stoffwechsels bei stressbedingten Fehlregulationen kann zur Tumorentstehung führen.
„Uns interessiert besonders die Aktivierung von sogenannten γδ T-Lymphozyten durch die potentiell gefährlichen Zwischenprodukte des Mevalonat-Stoffwechsels. Den γδ T-Zellen, die auf diese Weise gefährliche Stoffwechselveränderungen überwachen, kommt eine große Bedeutung in der Therapie von Tumoren zu“, so Thurnher.

Im aktuell bewilligten FWF-Projekt (P28923-B28) sollen durch die Erforschung der neuen Isoprenoid-Diphosphat-Phosphohydrolase-Aktivität von CD39 neue Ansätze zur Verbesserung der Wirksamkeit von Tumorimmuntherapien und Krebsimpfstoffen geschaffen  werden.

(D. Heidegger)

Links:

Ecto-ATPase CD39 Inactivates Isoprenoid-Derived Vγ9Vδ2 T Cell Phosphoantigens. Gruenbacher G, Gander H, Rahm A, Idzko M, Nussbaumer O, Thurnher M. Cell Rep. 2016 Jun 21. pii: S2211-1247(16)30728-8. [Epub ahead of print]

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