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Prostatakrebs: Unterstützung für Hormonentzugstherapie

Prostatakrebs ist der häufigste, bösartige Tumor beim Mann. Die im fortgeschrittenen Stadium mittels Hormonentzugstherapie behandelten Krebszellen entwickeln mit der Zeit Resistenzen. Neue Erkenntnisse von Dr. Martin Puhr aus dem Forschungslabor der Univ.-Klinik für Urologie (Direktor Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Horninger) zum Wirkmechanismus des Proteins PIAS1 könnten für die Entwicklung neuer Therapieoptionen, vor allem in Kombination mit der Androgen-Entzugstherapie, entscheidend sein.

Mit Hilfe von sog. Antiandrogenen, etwa Bicalutamid (Casodex®), Abirateron (Zytiga^®) oder Enzalutamid (Xtandi^®), wird im Rahmen der Prostatakarzinomtherapie versucht,  die Aktivierung des Androgenrezeptos (AR) zu verhindern. Der AR reguliert in einer normalen Prostatazelle das Gleichgewicht zwischen Proliferation und Apoptose, wird in Prostatakrebszellen jedoch hoch exprimiert und bewirkt unter anderem unkontrolliertes Wachstum. „Wir wissen heute, dass der AR auch in Therapie-resistenten Prostatakrebszellen vorhanden ist und eine wichtige Funktion als Stimulator des Tumorwachstums ausübt“, erklärt der Biologe Dr. Martin Puhr, der im urologischen Forschungslabor unter der Leitung von ao.Univ.-Prof. Dr. Zoran Culig, den Abwehrmechanismen der Tumorzellen auf der Spur ist.

Gemeinsam mit seiner Team-Kollegin Dr.in Julia Höfer konnte Martin Puhr schon in vergangenen Arbeiten belegen, dass  das Protein PIAS1 (protein inhibitor of activated STAT 1) im Rahmen des Zellzyklus eine relevante Rolle im Wachstum hormonabhängiger Tumoren einnimmt. „PIAS1 ist auch in Chemotherapie-resistenten Prostatakrebszellen erhöht und unter anderem in jene Mechanismen involviert, die für die Reparatur von, durch Radiotherapie verursachten, DNA-Schäden verantwortlich sind“, weiß Julia Höfer, die auch in ihrem aktuellen Hertha-Firnberg Projekt der Frage nachgeht, ob eine Herunterregulierung von PIAS1 die Empfindlichkeit der Krebszellen auf die Strahlentherapie erhöhen kann.

PIAS1: Proliferationsmarker und Therapietarget

In der kürzlich im Fachjournal Oncogene veröffentlichten Forschungsarbeit nahmen die beiden JungforscherInnen  nun das Zusammenwirken von AR und PIAS1 unter die Lupe. In Zelllinien wie auch in klinischen Proben belegen die in Kooperation mit den pathologischen Instituten der Universitätskliniken in Rotterdam und Bonn durchgeführten Untersuchungen, dass die AR-Expression mit der PIAS1-Expression korreliert und Patienten mit erhöhtem PIAS1-Level eher rezidiv werden und damit eine schlechtere Prognose haben.

„PIAS1 wird durch den AR  aktiviert, woraufhin die beiden Proteine aneinander binden. In der Folge wird der AR nur verzögert abgebaut und bleibt in der Krebszelle somit länger aktiv“, beschreiben Puhr und Höfer den erstmals in Zellkultur nachgewiesenen und mit klinischen Daten überprüften Mechanismus. Die Herunterregulierung von PIAS1 könnte dazu beitragen, dass das Wachstum von Krebszellen gehemmt wird. In Zellkultur  zeigte sich, dass die Kombination der neuen Antiandrogen-Medikamente mit der gleichzeitigen Hemmung von PIAS1 eine bessere therapeutische Wirkung hat als eine Einzelbehandlung.

Die therapeutische Hemmung von PIAS1 könnte sich in der Inhibitor-Forschung folglich als innovative Option erweisen und die Standardtherapie effektiv unterstützen.

Die nun vorliegenden Ergebnisse resultieren aus Forschungsprojekten, die von der Krebshilfe Tirol, aus dem MUI-START-Programm und über den FWF finanziert wurden.

(D. Heidegger)

Links:

PIAS1 is a determinant of poor survival and acts as a positive feedback regulator of AR signaling through enhanced AR stabilization in prostate cancer. Puhr M, Hoefer J, Eigentler A, Dietrich D, van Leenders G, Uhl B, Hoogland M, Handle F, Schlick B, Neuwirt H, Sailer V, Kristiansen G, Klocker H, Culig Z., Oncogene. 2015 Aug 10., [Epub ahead of print]
http://dx.doi.org/10.1038/onc.2015.292

Univ.-Klinik für Urologie
https://www.i-med.ac.at/patienten/ukl_urologie.html

Team Prof. Zoran Culig
http://www.zculig.org/

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Prostatakarzinom: Überraschende Funktion des Proteins PIAS1
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