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Oncostatin M hemmt die pro-fibrotische Wirkung von TGF-beta1

Neue Forschungsergebnisse aus dem Labor von ao.Univ.-Prof. Herbert Schramek von der Universitätsklinik für Innere Medizin IV (Direktor Univ.-Prof. Gert Mayer) schreiben dem Zytokin Oncostatin M (OSM), das im Rahmen von chronischen Nierenerkrankungen an pathophysiologischen Prozessen beteiligt ist, eine duale Rolle zu. OSM könnte auch anti-fibrotisch wirken, indem es Transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1)-vermittelte Prozesse hemmt, welche eine zentrale Bedeutung bei der Entstehung von Nierenfibrosen haben.

Chronische Nierenerkrankungen führen häufig zum dialysepflichtigen, chronischen Nierenversagen. Die Schädigung von Nierenepithel- und -endothelzellen sowie eine nachfolgende tubuläre Atrophie (Gewebeschwund) und interstitielle Fibrose mit vermehrter Ablagerung von extrazellulärer Matrix bilden dabei die gemeinsame Endstrecke auf dem Weg zum chronischen Nierenversagen. Im Rahmen einer Nierenfibrose kommt es zu narbigen Veränderungen des Gewebes, was in der Folge zur Einschränkung der Organfunktion führt.

Dass an diesen Mechanismen neben den bereits intensiv untersuchten pro-fibrotischen Liganden TGF-beta1 und FGF-2 auch Oncostatin M (OSM) beteiligt sein könnte, wird durch neue Studien des Teams um Prof. Schramek belegt. „An epithelialen Nierenzellen konnten wir zeigen, dass OSM eine Reihe TGF-beta1-vermittelter Prozesse hemmt und in Nieren auch wichtige Schutzfunktionen zu besitzen scheint“, erklärt Prof. Schramek.

Oncostatin M und matrizelluläre Proteine

Sowohl die Entstehung von Nierenfibrosen als auch die Progression von Nierenerkrankungen steht nachweislich in Zusammenhang mit einer gesteigerten Expression matrizellulärer Proteine. Connective tissue growth factor (CTGF), Thrombospondin-1 (TSP-1), Tenascin-C (TNC) und SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteins) stellen bekannte Mitglieder der matrizellulären Proteinfamilie dar. Die im Labor von Prof. Schramek an der Universitätsklinik für Innere Medizin IV (Nephrologie und Hypertensiologie) durchgeführte Studie untersuchte die Effekte von OSM auf die Expression dieser matrizellulären Proteine in unstimulierten und TGF-beta1-stimulierten humanen Tubulusepithelzellen. Die Erkenntnis: OSM hemmte sowohl die basale als auch die TGF-beta1-induzierte Expression aller vier matrizellulären Proteine. Dieser ausgeprägte Hemmeffekt trat sogar dann auf, wenn OSM erst zwölf Stunden nach TGF-ß1 appliziert wurde. Die Blockierung der TGF-beta1-stimulierten CTGF Expression war bereits ein bis zwei Stunden nach OSM-Gabe nachweisbar. „Weitere Experimente unter Verwendung verschiedener Rezeptorblocker zeigten, dass der Hemmeffekt von OSM auf die TGF-beta1-induzierte CTGF Expression unabhängig von Smad Signalmolekülen auftritt und höchstwahrscheinlich durch die Signalwege Stat1 oder Stat3 vermittelt wird“, so Erstautorin Dr.in Rita Sarközi.

Oncostatin M: Ein Zytokin mit zwei Gesichtern?

Bei OSM handelt es sich somit möglicherweise um ein Zytokin, das - abhängig von der spezifischen Krankheitsursache, von der Dauer der Schädigung und von lokalen zellulären Umgebungsbedingungen - sowohl Schädigungs- als auch Schutzvorgänge in Gang setzen kann. „In weiteren Untersuchungen werden wir uns in erster Linie jenen Mechanismen widmen, die durch OSM reguliert sind und das Nierentubulussystem schützen“, unterstreicht Prof. Schramek die Forschungsperspektive seiner Arbeitsgruppe.