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Zahlreiche Genorte für komplexe Phänotypen gefunden

Mehrere WissenschaftlerInnen der Sektion für Genetische Epidemiologie konnten in den letzten Monaten Früchte ihrer Arbeit an genomweiten Assoziationsstudien ernten. Dabei wurden zahlreiche neue Genorte für komplexe Phänotypen wie Nierenfunktion, Metaboliten und sogar das Ausmaß der gerauchten Zigaretten gefunden oder näher durchleuchtet. Die Innsbrucker ForscherInnen haben sich dabei durch Spezialaufgaben eine wichtige Funktion in den weltweit agierenden Konsortien erarbeitet, die seit Beginn des Jahres mit drei Publikationen in Nature Genetics und einer in Atherosclerosis belohnt wurde.

Komplexe Phänotypen entstehen durch das Zusammenwirken vieler genetischer und anderer Faktoren. Der Beitrag des einzelnen Genes für den jeweiligen Phänotyp ist dabei als gering zu erachten. Dies erklärt auch, warum ein Träger einer einzelnen Gen-Risikovariante oft nur ein sehr gering erhöhtes Risiko für die Erkrankung hat. Erst das Zusammenwirken vieler Risikovarianten lässt die Wahrscheinlichkeit für polygene Erkrankungen wie z.B. Herzinfarkt, Diabetes, Nierenerkrankungen oder neurologischer Erkrankungen deutlich ansteigen.

Intensive Zusammenarbeit mit hohem Output

"Es braucht enorme Fallzahlen, um jene kleinen Gen-Effekte zu identifizieren, die auf ein paar Dutzend der 2,5 Millionen untersuchten Polymorphismen beruhen. Diese Sondierung verhält sich wie die Suche nach der sprichwörtlichen Stecknadel im Heuhaufen", vergleicht Claudia Lamina als erfahrene Statistikerin von genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) ihre Arbeit. Dies erklärt auch, warum in diesen Studien meistens PatientInnen und ProbandInnen in einer Zahl von einigen Tausend bis mehreren Zehntausend inkludiert sind. Die dafür nötige Zusammenarbeit vieler Zentren hat zur Bildung großer GWAS-Konsortien mit bis zu mehr als hundert Autoren geführt. "Noch nie in der medizinischen Geschichte wurde derart intensiv zusammengearbeitet und wurden so viele Gene für komplexe Krankheiten und Phänotypen identifiziert, wie im Zeitalter der GWAS. Das impliziert, dass der/die einzelne Forscher/in zuerst einen Schritt zurücktreten muss, um eine für das Konsortium wichtige Nische zu finden und so den Gesamterfolg mitzubestimmen", weist der Leiter der Sektion für Genetische Epidemiologie, Florian Kronenberg, auf das Erfolgsrezept hin. Die Innsbrucker Nischen für die im Folgenden näher beschriebenen Projekte sind Genotypisierungen und Sequenzierungen unter schwierigen Bedingungen (Anita Brandstätter, Margot Haun, Gertraud Erhart und Stefan Coassin), statistische Auswertungen (Claudia Lamina und Barbara Kollerits) und bioinformatische Analysen (Stefan Coassin).

GWAS und Suchtfaktor Rauchen

Claudia Lamina hat zu einer soeben in Nature Genetics publizierten Arbeit beigetragen, in der auf Chromosom 15 Gene von drei neuronalen Nikotin-Acetylcholin-Rezeptoruntereinheiten näher charakterisiert worden sind, die mit der Quantität der gerauchten Zigaretten assoziiert sind. Diese Gene waren in der Vergangenheit bereits mit Lungenkrebs, Lungenfunktion und peripherer Arteriosklerose in Zusammenhang gebracht worden, sodass man davon ausgehen kann, dass es sich möglicherweise um Suchtgene handelt, die nachfolgend die oben genannten Phänotypen beeinflussen. "Diese Arbeit gehört mitunter zu den ersten, die sich Daten des '1000 Genomes' Projektes für GWAS zunutze machen", weist Lamina auf die Bedeutung dieser neuen Datenquelle hin.

GWAS und Adiponektin

Unter der gemeinsamen Federführung von Iris Heid aus Regensburg und Florian Kronenberg wurde ein Konsortium etabliert, welches Gene sucht, die die Adiponektin-Plasmakonzentrationen beeinflussen. Adiponektin spielt in der Pathogenese des Typ 2 Diabetes und des metabolischen Syndroms eine wichtige Rolle und ist daher in den letzten Jahren in den Blickpunkt der Stoffwechselspezialisten gerückt. "Wir hatten ja bereits vor mehreren Jahren intensiv an genetischen Varianten im Adiponektin-Gen selbst gearbeitet, waren aber dann doch überrascht, dass wir keine weiteren Gene gefunden haben, die die Konzentration dieses von den Fettzellen produzierten Hormones beeinflussen", fasst Kronenberg die Ergebnisse kurz zusammen. In der Hoffnung auf "neu zu entdeckende Gene" werden die Daten in einem nächsten Schritt mit einem bisher "konkurrierenden" Konsortium zusammengefasst.

GWAS und Nierenfunktion

Vor einem Jahr traten WissenschaftlInnen aus den USA und Regensburg an die Innsbrucker Gruppe mit der Bitte um Hilfe beim Genotypisieren von ein paar "widerspenstigen Polymorphismen" heran, die mit den in den anderen Labors etablierten Methoden nicht gelingen wollten. "Als erschwerend kam hinzu, dass die Ergebnisse in zwei Wochen fertig sein mussten, da es einen Wettlauf mit einem anderen Konsortium gab", schildert Anita Brandstätter den damaligen Zeitdruck. "Nach Etablierung des Assays wurden dann die Auswertungen und Ergebnisse von zehntausenden Studienteilnehmern sogar fünf Tage 'verfrüht' an die Partner übermittelt", freuen sich Anita Brandstätter und Barbara Kollerits. In diesem gerade in Nature Genetics veröffentlichten Artikel wurden 20 neue Genorte identifiziert, die mit der Nierenfunktion oder Nierenfunktionsparametern in Zusammenhang stehen.

GWAS und Stoffwechselprodukte

Unter der Federführung von Kollegen des Helmholtz-Zentrums München und des Wellcome Trust Sanger Institutes in England wurden in mehr als 2000 Studienteilnehmern insgesamt 163 Metaboliten aus dem Bereich des Stoffwechsels von Lipiden, Zuckern und Aminosäuren gemessen und mit einer GWAS kombiniert. Die mit den Metaboliten in Zusammenhang gefundenen Gene haben neue Einblicke in den Stoffwechsel ergeben.