home>mypoint>archiv>2010021401.xml Artikel teilen:

ESCRTs: Molekularer Verpackungsautomat für Rezeptoren

Zellen müssen sich ständig an ihre Umgebung anpassen. Das geschieht, indem spezifische Komponenten der Zelloberfläche neu hinzugefügt oder entfernt werden. In einer aktuellen, nun im EMBO Journal publizierten Forschungsarbeit hat die Arbeitsgruppe von Dr. David Teis an der Abteilung für Zellbiologie des Innsbrucker Biozentrum, den für die Zellarchitektur besonders wichtigen Abbau von aktivierten Rezeptoren genauer unter die Lupe genommen.

Werden aktivierte Wachstumsfaktor-Rezeptoren wie der EGFR (Epidermal-Growth-Factor-Receptor) nicht abgebaut, führt das in der Regel zu verstärkter Zellteilung und in der Folge zu Krebs. Aktivierte Wachstumsfaktor-Rezeptoren werden mittels Ubiquitin-Modifikation spezifisch für den Abbau markiert, dann durch Endocytose von der Zelloberfläche entfernt und schließlich in Lysosomen abgebaut. Die "endosomal sorting complexes required for transport", ESCRT-Protein Komplexe, erkennen ubiquitinierte Rezeptoren und sind essentiell für den Transport zu den Lysosomen. "Wird dieser entscheidende Abbau-Prozess aufgrund einer Fehlfunktion der ESCRT-Maschinerie gestört, kommt es zu schwerwiegenden Erkrankungen wie Krebs oder Neurodegeneration", erklärt Dr. Teis von der Sektion für Zellbiologie. Die Aufklärung jener molekularen Mechanismen, die die ESCRT-Aktivität steuern und so letztendlich den Abbau von Oberflächen-Rezeptoren kontrollieren steht im Mittelpunkt des Forschungsinteresses des letzt jährigen START-Preisträgers, der die aktuelle Forschungsarbeit in enger Kollaboration mit Prof. Scott Emr von der New Yorker Cornell Universität durchführte.

Rezeptoren werden verpackt

"Die ESCRT-Maschinerie, die für den Abbau der Oberflächenrezeptoren verantwortlich ist, produziert kleine Container, in denen die Rezeptoren für den Transport ins Lysosom (dem Ort ihres Abbaus) verpackt werden. Diese Behältnisse nennen wir MVB (multivesicular bodies), erklärt Teis den Forschungsfokus, der auf diesen wichtigen Schritt der Zelladaption gerichtet ist. Der eigentliche Verpackungsschritt wird dabei vom ESCRT-III-Komplex gesetzt, der wahrscheinlich ein ringförmiges Proteinfilament als Kopiervorlage für die stets 25 nm großen Container (MVB vesicle) bildet. "Ausgehend von diesem Modell", so Teis, "gelang uns durch Überexprimierung von Snf7, dem Hauptbestandteil des Komplexes, den ESCRT-III Ring und damit das Transportbehältnis zu vergrößern". Weiters konnten die Forscherinnen und Forscher zeigen, dass für die Herstellung von MVBs vermutlich zwei solcher Ringe gebildet werden. "Im Gegensatz dazu benötigt der HI-Virus, daer die ESCRT-Maschine ‚enführt’ um sich an der Membran von infizierten Zellen zu verpacken und abzulösen, eine andere ESCRT-III Architektur", ergänzt Teis.

Für die Rekonstruktion dieses Mechanisums bediente sich das Team um Teis der einfachen Bäckerhefe. "Der einzellige Organismus ist ein exzellentes biochemisches und genetisches Tool", betont Teis. Die weitere Aufklärung dieser Kontrollmechanismen steht auch in Zukunft auf dem Programm der Arbeitsgruppe um David Teis: "In Anbetracht der Relevanz der ESCRT-Protein-Komplexe für Krankheiten wie Krebs und Aids, kann das detaillierte biochemische Verständnis ihrer Funktionsweise auch schrittweise zu neuen biotechnologischen Entwicklungen führen."