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Könnte ATGL beim Abnehmen helfen?

Grazer Wissenschaftler haben vor zwei Jahren ein neues Enzym entdeckt, das den Fettabbau im Körper steuert. Damit wurde das wissenschaftliche Dogma umgestoßen, wonach die Hormonsensitive Lipase für den ersten und wichtigsten Schritt beim Fettabbau im Körper verantwortlich ist. An einem Mausmodell konnten die Forscher die These vor kurzem bestätigen. Dieser Nachweis gelang nun der Innsbrucker Gruppe um Prof. Florian Kronenberg erstmals auch anhand menschlicher Daten.

Fettzellen speichern ihre Ressourcen in Form von Triglyceriden. Diese bestehen aus einem Glycerinmolekül und drei Fettsäuren. Bisher war man davon ausgegangen, dass die Hormonsensitive Lipase die ersten beiden Fettsäuren abspaltet und damit das limitierende Enzym ist. Die Entdeckung der Adipose Triglyceride-Lipase (ATGL) durch die Grazer Forscher widerlegte dieses Dogma. Es ist die ATGL, die die erste Fettsäure aus den Triglyceriden abspaltet und daher das Ausmaß des Fettabbaus entscheidend mitbestimmt. Fehlt Labormäusen dieses Enzym, reichern sie in allen Körperzellen verstärkt Fett ein. Der Mangel an freien Fettsäuren im Blut erschwert auch die Regulation der Körpertemperatur.

Erste humane Daten

Die Innsbrucker Forscher um Florian Kronenberg von der Sektion für Genetische Epidemiologie wollten diesen Zusammenhang an menschlichen Daten überprüfen. Sie konnten dabei auf Untersuchungsmaterial der University of Utah zurückgreifen. „Seit meinem zweijährigen Forschungsaufenthalt am Department of Cardiovascular Genetics verbindet uns ein sehr reger Austausch mit den dortigen Wissenschaftlern“, erklärt Kronenberg. „Wir haben das ATGL-Gen von fast 100 Personen sequenziert und 12 Polymorphismen gefunden, die wir an 2.500 Personen überprüft haben.“ Verglichen wurden diese Daten mit der Konzentration freier Fettsäuren im Blut. Dabei zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang bei allen drei untersuchten Gruppen: Patienten mit Herzkreislauferkrankungen, Personen mit sehr starkem Übergewicht (BMI 35-90 kg/m²) und einer Kontrollgruppe. Zwei seltene Mutationen führen demnach zu einer erhöhten Konzentration von Fettsäuren und Glukose im Blut, die Träger haben ein um das dreifache erhöhtes Diabetesrisiko. Träger der anderen Polymorphismen zeigen einen langsameren Fettabbau. Sie kommen bei bis zu einem Viertel der Bevölkerung vor. „Wir konnte mit unseren Untersuchungen den Einfluss der ATGL erstmals anhand von humanen Daten nachweisen und zeigen, dass schon kleinste Änderungen große Effekte nach sich ziehen“, betont Florian Kronenberg.

Zusammenarbeit vergoldet

Die nun in der Zeitschrift Diabetes veröffentlichte Arbeit entstand in enger Zusammenarbeit zwischen den Forschern aus Innsbruck und Salt Lake City sowie der GSF (Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit) in München, an der Kronenberg von 2002 bis 2004 tätig war. „Diese Einrichtungen sind inzwischen sehr gut zusammengewachsen und pflegen einen intensiven Austausch“, so Kronenberg, der auch die Genotypisierungseinheit der Gene Discovery Core Facility der Medizinischen Universität leitet. Auch die im Rahmen des GEN-AU-Projekts GOLD entstandene Kooperation mit dem Grazer Team um Prof. Rudolf Zechner hat sich überaus positiv entwickelt. Aus der ersten Projektphase von GOLD entstanden nicht weniger als fünf Patentanmeldungen, zwei davon in Innsbruck. Inzwischen wurde das Projekt verlängert, und wie die jüngsten Ergebnisse zeigen, verspricht auch GOLD II ein Erfolg zu werden.

Die Arbeit geht weiter

Einer der Erstautoren des Diabetes Papers, der Innsbrucker Veit Schönborn, wurde für seine Präsentation bei der Österreichischen Arteriosklerose Tagung mit einem Preis ausgezeichnet. Für die Zukunft sind weitere wegweisende Ergebnisse zu erwarten: „Wir vermuten, dass es noch andere Lipasen geben muss“, ist sich Kronenberg sicher. „Wir warten nur darauf, bis die Grazer Kollegen fündig werden. Dann werden wir uns in den menschlichen Daten wieder auf die Suche machen.“ Für die Therapie sind die Forschungen von größtem Interesse, gelten diese Lipasen doch als äußerst interessante Angriffspunkte für zukünftige Medikamente.