Wie Zellen ihre mRNA während der Differenzierung im Gleichgewicht halten
Isabel Delazer und Ingo Bauer aus dem Team Alexandra Lusser vom Chromatin- und Epigenetik-Labor des Instituts für Molekularbiologie konnten erstmals die Umsatzdynamik von mRNA während der frühen Differenzierung embryonaler Maus-Stammzellen präzise vermessen. Dabei entdeckten sie eine neue, bisher unbekannte Funktion des Proteins Nsun2, die unabhängig von seiner bekannten Methylierungsaktivität ist. Die Studie wurde als Breakthrough Artikel im Nucleic Acids Research Journal veröffentlicht.
Lange galt RNA vor allem als einfacher Informationsüberträger zwischen DNA und Protein. Inzwischen ist klar, dass RNA in vielen Formen vorkommt und zahlreiche Aufgaben in der Zelle übernimmt. Spätestens durch mRNA-basierte Impfstoffe rückte sie stark in den Fokus der Forschung. Heute weiß man, dass RNA nicht nur gelesen, sondern auch gezielt chemisch verändert wird. Das Team um Alexandra Lusser untersucht solche Veränderungen der mRNA, das sogenannte Epitranskriptom. Ähnlich wie epigenetische Mechanismen können diese Modifikationen durch Umweltfaktoren oder Krankheiten beeinflusst werden. Besonders im Fokus steht dabei die Basenmodifikation 5-Methylcytosin (m5C), die in verschiedenen RNA-Typen vorkommt. Das Protein Nsun2 ist die wichtigste Methyltransferase für m5C in mRNA und wird in vielen Krebsarten verstärkt gebildet. Seine genaue Rolle für den mRNA-Stoffwechsel war bisher jedoch unklar.
Um diese Frage zu klären, analysierten Isabel Delazer und Ingo Bauer zusammen mit Kolleg:innen der MUI und der Universitäten Innsbruck, Regensburg und Würzburg, erstmals umfassend den mRNA-Umsatz, also die Balance zwischen mRNA-Synthese und -Stabilität. Untersucht wurden embryonale Maus-Stammzellen (mESC) während ihrer frühen neuroektodermalen Differenzierung. Verglichen wurden normale Zellen mit Zellen, in denen Nsun2 ausgeschaltet wurde (Nsun2-/-). Dafür nutzte das Team eine besonders schonende Markierungsmethode in Kombination mit der Sequenziertechnik TUC-seq (Thiouridine-to-cytidine-sequencing), die von Lusser und Roland Micura, Chemiker an der Universität Innsbruck, entwickelt und patentiert wurde.
v.l.: Isabel Delazer, Ingo Bauer und Alexandra Lusser (privat).
Ein stabiler Pufferungsmechanismus als erstes wichtiges Ergebnis
In normalen Zellen zeigte sich ein überraschendes Muster: Während der Differenzierung nimmt die mRNA-Produktion schrittweise ab, gleichzeitig werden die vorhandenen mRNAs stabiler. Obwohl sich diese Prozesse in entgegengesetzte Richtungen entwickeln, bleiben die mRNA-Mengen weitgehend konstant. Die Zelle gleicht also Veränderungen sehr präzise aus. Es gibt also einen robusten Pufferungsmechanismus, der die Differenzierungsprogramme verlässlich stützt. Dahinter steht eine fein abgestimmte Zusammenarbeit zwischen der Transkription im Zellkern und den Abbauprozessen, die überwiegend im Zytoplasma stattfinden. Welche Faktoren diese Balance steuern und wie sie über die Zeit moduliert wird, ist eine der spannendsten offenen Fragen, die die Arbeitsgruppe in zukünftigen Studien untersuchen will.
Während der Differenzierung ändern sich mRNA Synthese und Stabilität stark, doch ein robuster Puffermechanismus hält die Spiegel stabil. Der Verlust von Nsun2 verändert die mRNA Umsatzdynamik, ohne die absolute mRNA Menge zu beeinflussen. Dies geschieht unabhängig von m5C Modifikation der mRNA. (Grafik: Oxford University Press)
Die Rolle von Nsun2
In Zellen ohne Nsun2 bleibt zunächst alles unauffällig. Mit Beginn der Differenzierung verändern sich jedoch bei etwa 20 % der mRNAs die Umsatzparameter deutlich. Früh werden diese mRNAs stabiler, während ihre Herstellung sinkt, später ist es umgekehrt. Trotzdem bleiben auch hier die mRNA-Mengen konstant. Offenbar reagiert die Zelle auf den Verlust von Nsun2 mit einer besonders ausgeprägten Pufferung, die durch den Verlust von Nsun2 ausgelöst wird und Schwankungen in Synthese und Abbau präzise ausgleicht.
Um die Ursache dieser überraschenden Dynamik zu klären, wurden umfassende Methylierungsanalysen durchgeführt. Diese zeigten, dass die Effekte nicht durch mRNA-Methylierung oder Veränderungen der tRNA erklärt werden können. Stattdessen scheint die Translation, also die Proteinherstellung, eine Schlüsselrolle zu spielen: Sie ist in frühen Differenzierungsphasen ohne Nsun2 erhöht und könnte so die Stabilität der mRNA beeinflussen. Interessanterweise ließ sich dieser Effekt auch mit einer katalytisch inaktiven Variante von Nsun2 rückgängig machen. Das deutet auf eine bislang unbekannte, katalyseunabhängige Funktion von Nsun2 hin.
Zusammenfassend zeigt die Studie, dass Zellen während der frühen Differenzierung ihre mRNA-Mengen durch einen ausgeklügelten Puffermechanismus stabil halten. Nsun2 beeinflusst dabei die Dynamik von mRNA-Synthese und -Abbau, ohne die Gesamtmenge der mRNA zu verändern. Diese Effekte sind unabhängig von der m5C-Methylierung und weisen auf eine neue Funktion von Nsun2 hin. Damit liefert die Arbeit wichtige neue Einblicke in die Feinregulation von Genexpression während der Zelldifferenzierung, eröffnet somit spannende neue Forschungsfragen und wurde deshalb als Breakthrough‑Artikel in Nucleic Acids Research ausgezeichnet.
(3.2.2026. Text: S. Prock, Bilder: Group Lusser, Oxford University Press, Ingo Bauer)
Links:
mRNA turnover dynamics are affected by cell differentiation and loss of the cytosine methyltransferase Nsun2, Open Access. Isabel Delazer , Ingo Bauer et l., Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkaf995
Institut für Molekularbiologie
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