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Therapielichtblick für die alkoholbedingte Lebererkrankung

Ein Team der Univ.-Klinik für Innere Medizin I (Direktor: Herbert Tilg) weckt mit neuen Erkenntnissen zum Protein Alpha-1 Antitrypsin, kurz AAT, neue Hoffnung für die Therapie der alkoholbedingten Lebererkrankung (ALD). Bislang gibt es keine wirksame Behandlung für die schwerwiegende Leberentzündung, die in Folge einer jahrelangen Alkoholerkrankung in 50 Prozent der Fälle binnen kurzer Zeit zum Tod führt.

Schon seit Beginn der 1990er Jahre stehen die Entzündungsbiologie und das Protein Alpha-1 Antitrypsin im Fokus von Herbert Tilg. Damals absolvierte der Gastroenterologe einen Forschungsaufenthalt beim „Gründungsvater der Zytokinbiologie“, Charles Dinarello, an der University of Colorado in Denver. Seit Dinarello zeigen konnte, dass AAT in der Lage ist, in vielen Blutzellen die Bildung von entzündungshemmenden Eiweißen zu steuern, wurde das Protein intensiv beforscht. „Heute wissen wir, dass AAT in bestimmter Konzentration im gesunden Organismus vorkommt und bei Entzündung hochgefahren wird. Bei einem genetisch bedingten Mangel an AAT kommt es hingegen zu einer Krankheit, die vor allem bei jungen Menschen auftritt und klinisch durch eine schwerwiegende Lungenvernarbung, ein Lungenemphysem und damit assoziierter Lebererkrankung gekennzeichnet ist. Die Gabe von AAT gilt hier als effektive Therapie“, berichtet Herbert Tilg.

AAT als Prädiktor für Transplantation und Mortalität

Ein Team um Christoph Grander, Benedikt Schäfer, Julian Schwärzler und Heinz Zoller von der Univ.-Klinik für Innere Medizin I hat in jahrelanger Forschungsarbeit die Rolle von AAT bei der alkoholischen Leberentzündung in einer klinischen Kohorte sowie auch im Tiermodell analysiert. „Mit der Untersuchung von über 500 Leberzirrhose-PatientInnen können wir zeigen, dass Patienten mit einer AAT-Serumkonzentrationen von weniger als 120 mg/dl ein signifikant höheres Risiko für eine Lebertransplantation sowie ein höheres Mortalitätsrisiko aufweisen“, beschreibt Grander eine zentrale Erkenntnis der Forschungsarbeit, die kürzlich im angesehenen Fachjournal GUT publiziert wurde.
Die prädiktive Rolle von AAT für das Überleben bzw. eine Transplantation konnte von den ForscherInnen auch tierexperimentell bestätigt werden. In einem am gastroenterologischen Labor der Klinik bereits etablierten Mausmodell mit alkoholischem Leberschaden konnte die Leberentzündung durch die Gabe von AAT verbessert werden. Um die therapeutische Fähigkeit von AAT zu testen, wurden mit Ethanol gefütterte Mäuse mit menschlichem AAT behandelt. „Die Verabreichung von AAT verbesserte die Leberschädigung und die Infiltration von Neutrophilen und verminderte die Expression von proinflammatorischen Zytokinen“, so Erstautor Grander.


BU: Die Innsbrucker Forscher, v.l.: Herbert Tilg, Julian Schwärzler, Christoph Grander, Heinz Zoller und Benedikt Schäfer.

Entzündungsblocker mit Therapiepotenzial

Für ihre Untersuchungen haben die Innsbrucker WissenschafterInnen auch die guten Kontakte zu US-Forscher Charles Dinarello genutzt, der ein Tiermodell entwickelt hat, in welchem Mäuse humanes AAT produzieren und damit gegen entzündliche Erkrankungen geschützt sind. Trotz Fütterung mit Alkohol entwickelten diese Mäuse weniger Leberschaden – noch ein Beleg dafür, dass AAT eine zentrale Rolle bei der Entstehung der alkoholischen Fettleber spielt und damit auch eine Behandlungsoption für ALD beim Menschen darstellen würde.

Für die Lungenkrankheit Alpha 1 ist bereits ein zugelassenes und gut verträgliches AAT-Präparat im Einsatz. Doch für die Behandlung von Leberzirrhose-Patienten müssten erst klinische Studien durchgeführt werden. „Es ist schwierig, Geld für alkoholbedingte Erkrankungen zu lukrieren. Allein in Österreich gibt es tausende Betroffene, deren einziger Ausweg oft nur mehr eine Transplantation ist. Unsere Erkenntnisse könnten ein Weg aus diesem Dilemma sein“, gibt Tilg zu bedenken.

(10.09.2020, Text: D. Heidegger, Bilder: Univ.-Klinik für Innere Medizin I)

Links:

Alpha-1 antitrypsin governs alcohol-related liver disease in mice and humans. C. Grander et al.

Univ.-Klinik für Innere Medizin I

 

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