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Fünf neue internationale FWF-Projekte an der Medizinischen Universität Innsbruck

Der Wissenschaftsfonds FWF hat unlängst fünf neue Projekte im Rahmen von internationalen Programmen genehmigt, die unter der Leitung oder Beteiligung von ForscherInnen der Medizinischen Universität Innsbruck abgewickelt werden. An den Forschungsvorhaben sind Assoz. Prof. PD.Dr. Michael J. Ausserlechner, Univ.-Prof. Dr. Michael Blauth, Priv.Doz.in Dr.in Sylvia Bösch, ao.Univ.-Prof.in Mag.a Dr.in Florentine Marx-Ladurner und Priv.-Doz. Mag.Dr. Rudolf Glückert beteiligt.

Für die Förderung von inhaltlich stark integrierten, bilateralen Forschungsprojekten (Joint Projects) hat der FWF Abkommen mit verschiedenen internationalen Partnerorganisationen abgeschlossen, sodass  die jeweiligen nationalen Projektteile  von der jeweils zuständigen Organisation auf der Basis des „Lead-Agency-Verfahrens“ finanziert werden. Eine weitere Form der internationalen Projektfinanzierung unterstützt der FWF im Rahmen der ERA-Net Initiative der EU.

Die neuen internationalen Projekte (in alphabetischer Reihenfolge der FördernehmerInnen):

„Hemmung der FOXO3-DNA Interaktion durch kleinmolekulare Inhibitoren“,  
Projektleiter: Assoz. Prof. PD. Dr. Michael J. Ausserlechner (Univ.-Klinik für Pädiatrie I)

In diesem von Assoz. Prof. PD. Dr. Michael J. Ausserlechner (Pädiatrie I) und Priv.Doz.ⁱⁿ Dr.ⁱⁿ Judith Hagenbuchner (Pädiatrie II) zusammen mit Partnern an der Universität Prag und der Tschechischen Akademie der Wissenschaften durchgeführten Projekt sollen „small compounds“, die mit dem Transkriptionsfaktors FOXO3 interagieren, optimiert werden. FOXO-Transkriptionsfaktoren spielen ein wesentliche Rolle bei Zelltod und Stress-Resistenz und können auch als „Longevity“ Faktoren fungieren. FOXO-Transkriptionsfaktoren gelten heute eher als Homöostase-Regulatoren, die in manchen Krebsarten auch zur Metastasierung, zum Replikationspotential von Tumorstammzellen und zur Chemotherapie-Resistenz beitragen. Bis heute wurden keine kleinmolekularen Substanzen beschrieben, die direkt an FOXO-Transkriptionsfaktoren binden und ihre Aktivität modulieren können. „Mit Hilfe eines kombinierten Testansatzes, bei dem in silico eine große Anzahl an Strukturen anhand von Pharmakophor-Modellen virtuell gescannt und die identifizierten Kandidatensubstanzen dann in zellbiologischen Systemen getestet wurden, konnten wir erstmals Substanzen identifizieren, die mit dem DNA-bindenden Bereich von FOXO3 interagieren und effizient seine transkriptionelle Aktivität modulieren“, erzählt Projektleiter Ausserlechner, der nun durch eine internationale Kooperation mit Biophysikern, Strukturbiologen und Chemikern in Prag eine weitere Charakterisierung und Optimierung verfolgt. Die Wirkweise dieser „small compounds“ soll definiert, chemische Derivate mit optimierten Eigenschaften synthetisiert und deren Effekt auf FOXO3-mediierte Chemotherapie-Resistenz und Tumorstammzellerneuerung studiert werden.

„Untersuchung der Knochenstruktur und -qualität mittels HR-pQCT anhand konservativ behandelter distaler Radiusfrakturen im Heilungsverlauf“,
Projektleiter: Univ.-Prof. Dr. Michael Blauth (Direktor Univ.-Klinik für Unfallchirurgie)

Dieses von Univ.-Prof. Dr. Michael Blauth geleitete, gemeinsam mit Partnern an der ETH in Zürich, im Inselspital Bern und an der Universität Ulm durchgeführte,  sowohl von FWF und SNF als auch von der DFG geförderte Projekt fokussiert sich auf die Speichenfraktur. Obwohl es sich bei diesem Bruck um die häufigste Fraktur des Menschen handelt, gibt es über den genauen Heilungsverlauf im Frakturspalt noch kaum Daten. Mit Hilfe eines extrem hochauflösenden Computertomographs (HR-pQCT) kann dieser nun so genau wie nie zuvor untersucht und kontrolliert werden. „Der Heilungsverlauf ist von großem Interesse, da in der heutigen Gesellschaft immer mehr Menschen von häufig mit Osteoporose assoziierten Speichenfrakturen betroffen sind“, beschreibt Projektleiter Blauth den Forschungshintergrund. Neben der klinischen Untersuchung und der Anfertigung von Röntgen- und HR-pQCT-Bildern werden auch die Durchführbarkeit von alltäglichen Aktivitäten, die Schmerzempfindung sowie der Bewegungsumfang dokumentiert und knochenheilungsspezifische Marker im Blut beurteilt. Mit Hilfe der DXA-Untersuchung (derzeit Goldstandard in der Osteoporoseerkennung) wird der Knochendichtestatus der Studienpatienten evaluiert. Im Vergleich der beiden Methoden (DXA- und HR-pQCT-Untersuchung) werden diese einander bezüglich ihrer Sensivität und Spezifität zur Diagnostik von Osteoporose gegenüber gestellt.

"Clinical research for new therapeutic uses of already existing molecules (repurposing) in rare diseases", E-Rare-3
Koordination: Prof. Jörg Schulz (Universität Aachen),
Projektleitung MUI: Priv. Doz.ⁱⁿ Dr.ⁱⁿ Sylvia Bösch (Univ.-Klinik für Neurologie)

Im Rahmen des E-Rare Joint Transnational Call 2016 für die klinische Forschung zu neuen Therapieansätzen bei seltenen Erkrankungen mit bereits bekannten Substanzen wurde dem multinationalen europäischen Konsortium unter Führung von Univ.-Prof. Dr. Jörg Schulz (Universitätsklinikum Aachen) und u.a. unter Beteiligung der Innsbrucker Ataxie Forschungsgruppe (Priv. Doz.ⁱⁿ Dr.ⁱⁿ Sylvia Boesch) der Univ. Klinik für Neurologie (Direktor o.Univ.-Prof. Dr. Werner Poewe) eine Förderung im Gesamtumfang von 1,7 Millionen Euro zuerkannt (vom FWF kommen 137.000 €). Basierend auf einer Pilotstudie an zehn PatientInnen, in der gezeigt werden konnte, dass hohe Dosen von Nikotinamid Frataxin Spiegel bei Friedreich PatientInnen auf normale Werte anheben konnten, soll die Effektivität und Sicherheit von Nikotinamid im Rahmen einer  multi-nationalen doppel-blinden randomisierten Studie (NICOFA)  an sechs Studienzentren (Aachen, Paris, Mailand, München, Madrid, Innsbruck) getestet  werden.  „Die Friedreich Ataxie (FRDA) ist eine seltene, nicht heilbare Krankheit, die zu schwerer Behinderung und letztlich zum Tod führt und sich klinisch durch eine fortschreitende Stand- und Gangataxie, Koordinationsstörungen, eine Sprechstörung und Muskelschwäche aber auch durch eine Kardiomyopathie, einen Diabetes mellitus oder Skelettdeformitäten präsentiert. Bei der autosomal rezessiv vererbten FRDA kommt es zu einer verminderten Bildung des Proteins Frataxin “, erklärt Neurologin Bösch. Die aus der Studie zu erwartenden Ergebnisse zu Sicherheitsaspekten und Behandlungseffekten von Nikotinamid sollen einen Beitrag zur Entwicklung neuer Therapien dieser bisher unheilbaren Krankheit leisten. (http://www.erare.eu/financed-projects/nicofa)

„Gapless Mensch: Maschine Interface für das Innenohr“,
Projektleiter: Priv.-Doz. Mag.Dr. Rudolf Glückert (Univ.-Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde)

In diesem Dreiländer-Projekt zusammen mit Schweizer und deutschen Partnern an den Universitäten in Genf und Tübingen fördern FWF, Schweizer Nationalfond und Deutsche Forschungsgemeinschaft ein Projekt, das die Lücke zwischen Neuronen und elektrischen Kontakten in Innenohrimplantaten schließen soll. Eine wesentliche Komponente des Cochlea-Implantat-Systems und zukünftigen Gleichgewichtsimplantaten ist der Elektrodenträger, welcher die Schnittstelle zu den Hörnervenfasern im Innenohr bildet. Zwischen den Elektroden und den Hörnervenzellen befindet sich eine anatomische Lücke, was allgemein als wesentlicher limitierender Faktor der Elektrostimulation angesehen wird und zu begrenzter akustische Auflösung und hohem Stromverbrauch führt. Wie Dr. Rudolf Glückert vom Innenohrlabor der HNO Klinik bereits früher gezeigt hat, können Hörnervenfasern durch Wachstumsfaktoren angeregt werden, in Richtung der Elektroden im Innenohr zu wachsen, stoppen aber an den Grenzen zu den flüssigkeitsgefüllten Hohlräumen – „regenerierte Nervenfasern sind offenbar Nichtschwimmer!“, so Glückert. Aus diesem Grund muss eine bioaktive Matrix in die Gehörschnecke eingebracht werden, welche den Nervenfasern Halt und anregende Bedingung bietet. Vorarbeiten konnten zeigen, dass dies möglich ist. „Im Projekt sollen nun die optimalen Parameter für das gerichtete Nervenfaserwachstum zum Elektrodenträger mithilfe von Organkulturen bis hin zu in-vivo Experimenten identifiziert werden, um die Lücke zwischen Mensch und bionischem Implantat zu schließen und dadurch die Performance des ‚elektrischen‘ Hörens erheblich zu verbessern“, erklärt Glückert.  

„Das `gamma-Core´ Motiv antifungaler Proteine aus Ascomyceten“,
Projektleiterin: ao.Univ.-Prof.ⁱⁿ Mag.Dr.ⁱⁿ Florentine Marx-Ladurner (Sektion für Molekularbiologie)

In diesem vom FWF und dem Ungarischen Forschungsfonds NKFIH genehmigten bilateralen Projekt wird ao.Univ.-Prof.in Mag.Dr.in Florentine Marx-Ladurner gemeinsam mit Dr. László Galgóczi, der von 2014 bis 2016 mit einem vom FWF unterstützen Lise-Meitner Stipendium in Marx-Ladurners Arbeitsgruppe an der Sektion Molekularbiologie im Biozentrum tätig war, die gemeinsamen Forschungsaktivitäten zu Pilzinfektionen weiterführen. Im Zentrum des neuen Projekts stehen AFPs, Cysteine-reiche, positiv geladene Proteine mit antimykotischer Wirkung, die von Schimmelpilzen sezerniert werden und besonders geeignet sind, Pilzinfektionen in Pflanze, Tier und Mensch vorzubeugen bzw. zu behandeln. AFPs enthalten Proteinmotive mit hoch konservierten Aminosäure (AS) Sequenzen. Das weist auf eine zentrale Rolle in der Struktur und Funktion der Proteine hin. „Diesen Zusammenhang wollen wir in unserer Studie anhand von zwei gut bekannten AFPs untersuchen: PAF aus Penicillium chrysogenum und NFAP aus Neosartorya fischeri. Wir wollen zeigen, dass durch den gezielten Austausch von AS in PAF und NFAP die antimykotische Effizienz verbessert werden kann. Auch die Untersuchung einer Effizienzsteigerung durch Verpacken der AFPs in Nanopartikel ist geplant“, so die Projektleiterin. Mit in vitro Modellen der menschlichen Haut und Pflanzeninfektionsmodellen soll die Anwendbarkeit dieser Biomoleküle gegen Pilzinfektionen getestet werden. Neben neuen Erkenntnissen über Struktur und Funktion von AFPs sind auch erste Schritte hin zu einer biotechnologisch-medizinischen Anwendung zu erwarten.

(D. Heidegger)

Links:

Internationale Programme FWF
https://www.fwf.ac.at/de/forschungsfoerderung/fwf-programme/internationale-programme/