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Momelotinib: Wirkungsnachweis als Benefit für Anämie chronischer Erkrankungen

Für die Therapie der Myelofibrose (MF), eine fortschreitende bösartige Erkrankung des blutbildenden Knochenmarks, gibt es seit einigen Jahren wirksame Janus Kinase Inhibitoren 1/2 (Jak1/2). Die Kehrseite der beeindruckenden klinischen Ergebnisse liegt in der Verschlechterung der bei dieser Erkrankung häufig ohnehin schon vorliegenden Blutarmut (Anämie). Warum sich die Anämie unter der Therapie mit einem neuen Jak1/2 Inhibitor verbessert, konnten Innsbrucker ForscherInnen unlängst aufklären.

Die molekularen Mechanismen des Eisenstoffwechsels stehen im Fokus der Forschungsarbeit von Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr. Igor Theurl PhD, Arzt und Immunologe an der Universitätsklinik für Innere Medizin II (Direktor Univ.-Prof. Dr. Günter Weiss). Mit seinem Team konnte er kürzlich ein wissenschaftliches Vorhaben umsetzen, das sich aus den Erkenntnissen einer Phase II Studie zu dem neuen Jak1/2 Inhibitor Momelotinib (MMB), ergeben hatte. „Jak1/2 Inhibitoren verschlechtern erfahrungsgemäß eine Anämie aufgrund der hemmenden Wirkung, die sie auf die Signalübertragung des blutbildenden Hormons Erythropoietin (EPO) ausüben. Nachdem Momelotinib eine Anämie in MF Patienten häufig verbesserte, stellten wir die Hypothese auf, dass der Wirkstoff einen zusätzlichen Effekt im Eisenmetabolismus haben könnte. Dies erschien umso wahrscheinlicher, als solche small inhibitoren bekannter Weise nicht hundertprozentig spezifisch sind“, berichtet Theurl, der in der Folge auch die Herstellerfirma von seiner Theorie überzeugen konnte.

Zusätzlicher Effekt nachgewiesen
Im Labor gelang dem Forschungsteam um Igor Theurl unter der Federführung von Dr. Malte Asshoff und Dr.ⁱⁿ Verena Petzer der Nachweis, dass Momelotinib nicht nur ein Jak1/2 Inhibitor ist, sondern auch ACVR1 (Activin A receptor, type I) inhibiert, einen Rezeptor mit essentieller Funktion in der Hepcidin Regulation. Wie von Igor Theurl bereits vor mehreren Jahren in wissenschaftlichen Beiträgen belegt, ist Hepcidin wiederum ein zentrale Regulator des Eisenstoffwechsels und in MF-PatientInnen deutlich erhöht. „Wahrscheinlich führen erhöhte BMP6 Spiegel in MF PatientInnen zu erhöhten Hepcidin-Spiegeln, wobei das Signalprotein BMP6 (Bone morphogenetic protein 6) der Ligand von ACVR1 ist“, erklärt Dr. Asshoff. Aufgrund der erhöhten Hepcidin Spiegel präsentieren sich MF PatientInnen mit einer Anämie sehr ähnlich der Anämie der chronischen Erkrankung (ACD) mit einer Eisenrestriktion in Makrophagen und einer verminderten Verfügbarkeit dieses Metalls für die Blutbildung. Schon seit langem steht die Anämie der chronischen Erkrankung im Fokus der Forschungsarbeit von Igor Theurl, dem es vor rund sechs Jahren auch weltweit erstmals gelang, ein Tiermodell für ACD zu etablieren.

„Tatsächlich zeigte MMB auch in unserem Modell der ACD einen ausgezeichneten Effekt, womit wir eindrucksvoll zeigen konnten, dass die Inhibition von ACVR1 mit small molecules großes therapeutisches Potential für die Therapie der ACD besitzt“, unterstreicht Dr.ⁱⁿ Petzer das Ergebnis. Die im Labor nachgewiesene Wirkung wird von einigen Firmen derzeit auf präklinischer Ebene getestet.

(D. Heidegger / I.Theurl)

Links:

Momelotinib inhibits ACVR1/ALK2, decreases hepcidin production and ameliorates anemia of chronic disease in rodents. Asshoff M, Petzer V, Warr MR, Haschka D, Tymoszuk P, Demetz E, Seifert M, Posch W, Nairz M, Maciejewski P, Fowles P, Burns CJ, Smith G, Wagner KU, Weiss G, Whitney JA, Theurl I. Blood. 2017 Feb 10. [Epub ahead of print]
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2016-09-740092 

Univ.-Klinik für Innere Medizin II
https://www.i-med.ac.at/patienten/ukl_inneremedizin2.html

Forschungsschwerpunkt ACD
https://inneremed6.tirol-kliniken.at/page.cfm?vpath=forschung/infektiologie_immunologie/forschungsschwerpunkte