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Neue Krankheitsmechanismen am Daniel Swarovski Forschungslabor entschlüsselt
Im Fokus der Forschungsarbeit am Daniel Swarovski Forschungslabor (DSL) der Univ.-Klinik für Viszeral-, Transplant und Thoraxchirurgie stehen die Bereiche Molekulare Transplantationsbiologie und Molekulare Onkologie. Dem Ziel, molekulare Mechanismen aufzuklären, um translationale Ansätze für neue Therapien entwickeln zu können, konnte das Team um Laborleiter Univ.-Prof. Mag. Dr. Jakob Troppmair mit aktuellen Forschungsarbeiten wieder einen Schritt näher kommen.
Vor dem Hintergrund des im Rahmen von Organtransplantationen entstehenden Ischämie-Reperfusionsschadens (IRI) und damit einhergehender Verschlechterung der Organfunktion kommt der Entwicklung neuer Ansätze zur Vermeidung von IRI besondere Relevanz zu. „Aufgrund des Mangels an Spenderorganen werden zunehmend marginale Organe verpflanzt. Diese vorwiegend von älteren Spendern stammenden und als `Expanded Criteria Donor Organe´ (ECD) bezeichneten Organe zeigen neben anderen Schwachstellen auch eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber IRI“, beschreibt DSL-Leiter Jakob Troppmair eine erschwerende Rahmenbedingung.
Ischämie-Reperfusionsschaden vermeiden
Zwei neuen Arbeiten aus dem Daniel Swarovski Labor gelingt nun die Entschlüsselung neuer Mechanismen, die zur Entstehung von IRI ursächlich beitragen. Die exzessive Produktion von Sauerstoffradikalen (ROS), vorrangig durch die Mitochondrien, gilt als zentraler Auslösefaktor. ROS sind an der Entstehung einer Vielzahl von Erkrankungen beteiligt, der therapeutische Nutzen von Antioxidantien ist klinisch aber nicht gegeben. „Der in unserem Labor verfolgte Forschungsansatz zielt auf die Verhinderung von ROS Produktion und greift an der Schnittstelle Zytoplasma/Mitochondrien an“, erklärt Troppmair, der mit KollegInnen bereits nachweisen konnte, dass mitochondriale ROS Bildung durch zytoplasmatische Signalwege sowohl positiv als auch negativ gesteuert werden kann.
Das nun im Rahmen der Doktorarbeit im PhD Programm MCBO von Sana Khalid ins Visier genommene Protein heißt p66Shc. Dieses Protein wandert nach Stress vom Zytoplasma in die Mitochondrien, wo es zur exzessiven Produktion von H2O2 und damit zu Zelltod führt, der wiederum zur Verminderung der Organfunktion führt. Bereits früher konnte gezeigt werden, dass das Fehlen dieses Proteins in Mäusen gegen das Auftreten von IRI schützt, entsprechende Hemmer gibt es aber nicht. „Unser Ziel war es“, erklärt Sana Khalid, „jene Mechanismen aufzuklären, die zur Aktivierung von p66Shc führen und ein komplexes Zusammenspiel zwischen den Kinasen PKCß und JNK1/2 erfordern, die normalerweise während Ischämie und Reperfusion aktiviert werden“. In den vorliegenden Arbeiten wurden vor allem neue Erkenntnisse zur Phosphorylierungsregulation der p66Shc Aktivierung gewonnen. Hemmung von PKC oder JNK1/2 verhinderte vergleichbar dem p66Shc knockout ROS Bildung und Zelltod. „In Zusammenarbeit mit lokalen und internationalen WissenschafterInnen wurde damit ein wesentlicher Schritt der p66Shc Aktivierung aufgeklärt und mit den Kinasen PKCß und JNK1/2 wurden mögliche Targets für ein therapeutisches Eingreifen aufgezeigt, für die es bereits Hemmer gibt“, kommentiert Troppmair.
Transplantationsbiologie im Fokus
Das Daniel Swarovski Forschungslabor der Univ.-Klinik für Viszeral-, Transplantation- und Thoraxchirurgie (VTT, Direktor: Univ.-Prof. Dr. Dietmar Öfner-Velano, MAS, MSc, F.A.C.S.) wurde von em. Univ.-Prof. Dr. Raimund Margreiter mit der Intention gegründet, der klinischen Spitzenmedizin eine entsprechende Grundlagenforschung im Bereich der Transplantationsbiologie gegenüber zu stellen. Heute forschen BiologInnen und MedizinerInnen an Fragestellungen aus dem Bereich der Transplantationsmedizin, aber auch der Wundheilung und Molekularen Onkologie. Im letzteren Themenbereich stand über viele Jahre die Untersuchung der RAF Kinasen im Mittelpunkt, die heute als wichtige Player bei der Entstehung einer Vielzahl von Tumoren etabliert sind. Dementsprechende Kinasehemmer sind im klinischen Einsatz, haben aber zur Entstehung von Resistenzen geführt. „Der von uns am DSL verfolgte Ansatz zielt auf zwei Proteine, die für eine korrekte Funktion der RAF Kinasen in Tumoren notwendig sind: BAG-1 (https://www.i-med.ac.at/mypoint/news/680091.html) und RKIP. In zwei Arbeiten in Zusammenarbeit mit Kollaborationspartnern in Southampton wurde der therapeutische Nutzen eines von uns beschriebenen kleinen Moleküls, das die Interaktion von RAF Kinasen mit BAG-1 verhindert, in Zellkulturstudien mit Brustkrebszelllinien bestätigt“, so Laborleiter Troppmair. Eine weitere heuer in Cancer Research erschienene kollaborative Arbeit untersuchte die Regulation der Expression von RKIP durch microRNAs. Diese Arbeit lieferte wesentliche neue Erkenntnisse über RKIP, einen Tumorsuppressor, der seinen Effekt über die Hemmung der Signalweiterleitung von RAF Kinasen ausübt.
(J.Troppmair/D.Heidegger)
Links:
Novel Insights into the PKCβ-dependent Regulation of the Oxidoreductase p66Shc.
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Increased Expression of miR-23a Mediates a Loss of Expression in the RAF Kinase Inhibitor Protein RKIP. Hatzl S, Geiger O, Kuepper MK, Caraffini V, Seime T, Furlan T, Nussbaumer E, Wieser R, Pichler M, Scheideler M, Nowek K, Jongen-Lavrencic M, Quehenberger F,
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Daniel Swarovksi Forschungslabor
Univ.-Klinik für Viszeral-, Transplantation- und Thoraxchirurgie