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Forschen zu effektiveren Immunantworten in DCs bei HIV-1: v.l.: Marion Steger, MSc, Assoz. Prof.in  Priv.-Doz.in Mag.a Dr.in Doris Wilflingseder und Dr. Wilfried Posch. Bild rechts: Die Bilderreihe zeigt zwei mit HIV-C-infizierte dendritische Zellen (DW).

Über Dendritische Zellen und Komplement zu einer effizienteren Immunantwort

Das Wechselspiel zwischen Pathogenen und dendritischen Zellen in der Akutphase der HIV-Infektion steht im Fokus der Arbeitsgruppe um Assoz. Prof.in Priv.-Doz.in Mag.a Dr.in Doris Wilflingseder und Dr. Wilfried Posch von der Sektion für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie (Direktorin Univ.-Prof.in Dr.in Cornelia Lass-Flörl). Neue Erkenntnisse bringen das Team wieder einen Schritt weiter, dendritische Zellen über Integrinrezeptoren zu modulieren.

Schon in zahlreichen Vorarbeiten gelang es den ImmunologInnen Doris Wilflingseder und Wilfried Posch nachzuweisen, dass die HIV-1-Komplementopsonisierung deutlich effektivere Immunreaktionen via dendritischer Zellen (DCs) auslöst und somit eine unterstützende Rolle zur Erkennung des Virus spielt. Indem der exakte Signalweg in dendritischen Zellen beschrieben und aufgeklärt wird, können neue Ziele in diesen wichtigen Immunzellen aufgespürt werden, die man in weiterer Folge spezifisch stimulieren könnte. "Auf diese Art werden die DCs veranlasst, effizientere T Zellantworten und Typ I-Interferon Antworten auszulösen", beschreibt Doris Wilflingseder das Forschungsziel, das sie auch im YouTube-Video formuliert (Link siehe unten).

Effekt durch Umgehung von Restriktionsmechanismen
"In dieser Arbeit konnten wir zeigen", so Doris Wilflingseder, "dass die kovalente Bindung von Komplementfragmenten an HIV-1 dazu führt, dass Restriktionsmechanismen in dendritischen Zellen umgangen werden und dadurch eine starke Stimulierung effektiver Immunantworten gegen das Virus ausgelöst wird." Sogenannte Restriktionsfaktoren bezeichnen zelluläre Verteidigungsmechanismen, um die HIV-1 Vermehrung in den Zellen zu blockieren. Ein vor kurzem von einer französischen Arbeitsgruppe erstmals mit HIV assoziierter Faktor, der die HIV-Replikation in dendritischen Zellen hemmt, ist SAMHD1. Durch Restriktionsfaktoren wie SAMHD1 kommt es nur zu einer sehr schwachen produktiven Infektion dendritischer Zellen mit HIV-1, was mit einem Entkommen  des Virus vor einer effizienten Immunantwort assoziiert ist.
"Im Labor gelang es uns, nachzuweisen", so Wilfried Posch, "dass komplement-opsonisiertes HIV-1 SAMHD1 in DCs phosphoryliert, wodurch die Restriktion aufgehoben und eine stärkere Immunantwort induziert wird - diese Phosphorylierung von SAMHD1 wurde bisher nur in proliferierenden Zellen,nicht jedoch DCs,beschrieben".

Induktion von Th17 Zellen durch mit Komplement-HIV-beladene DCs
"Mithilfe von Microarray und Protein Analysen stellten wir außerdem fest, dass mit komplement-opsonisiertem HIV-1 beladene DCs zu einer Polarisierung naiver T Helferzellen zu Th17 Zellen führte, was nicht der Fall war, wenn DCs mit nacktem Virus beladen waren", so die ForscherInnen. Diese Erkenntnis könnte sich im Zusammenhang mit der gestörten Barrierefunktion des Darmepithels in HIV-1-Infizierten als relevant erweisen. So haben Studien gezeigt, dass das Darmepithel und auch das dortige Th17 Zellkompartiment in sogenannten HIV-1 "long-term non-progressors" (HIV-positive Personen, die über längere Zeit keine antiretrovirale Therapie benötigen) gut erhalten sind, wohingegen Th17 Zellen in mit HIV infizierten Individuen gleich zu Beginn einer Infektion massiv zerstört werden. "Die Zerstörung dieses Zellkompartiments könnte in weiterer Folge zu einer angeschlagenen Barrierefunktion des Darmepithels aufgrund des Fehlens der von Th17 Zellen sezernierten Zytokine führen.", mutmaßen Posch und Wilflingseder.

(D.Heidegger)

Weitere Informationen:
Complement-Opsonized HIV-1 Overcomes Restriction in Dendritic Cells. Posch W, Steger M, Knackmuss U, Blatzer M, Baldauf HM, Doppler W, White TE, Hörtnagl P, Diaz-Griffero F, Lass-Flörl C, Hackl H, Moris A, Keppler OT, Wilflingseder D. PLoS Pathog. 2015 Jun 29;11(6):e1005005. eCollection 2015.

Immediate T-Helper 17 Polarization Upon Triggering CD11b/c on HIV-Exposed Dendritic Cells. Wilflingseder D, Schroll A, Hackl H, Gallasch R, Frampton D, Lass-Flörl C, Pancino G, Saez-Cirion A, Lambotte O, Weiss L, Kellam P, Trajanoski Z, Geijtenbeek T, Weiss G, Posch W. J Infect Dis. 2015 Jul 1;212(1):44-56. Epub 2015 Jan 12.

YouTube: Ein Blick hinter die Kulissen des Labors von Doris Wilflingseder.

Arbeitsgruppe Doris Wilflingseder

Sektion für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie

 



© Medizinische Universität Innsbruck - Alle Rechte vorbehaltenMail an i-master - Publiziert am: 25.11.2015, 11:08:00ximsTwitter LogoFacebook LogoInstagram LogoYoutube Logo