Relevanter Akteur der Apoptoseresistenz entlarvt

Die zur Klasse der nicht-kodierenden RNAs zählenden Vault-assozierten RNAs (vtRNAs) schützen Epstein-Barr-virusinfizierte Zellen vor dem Zelltod. Das belegen Melanie Amort-Achmüller, PhD und Birgit Nachbauer, PhD – zwei kürzlich noch am Innsbrucker Biozentrum forschende Molekularbiologinnen – in ihrer jüngsten Forschungsarbeit. Die bislang wenig erforschten vtRNAs könnten sich als relevantes Target für Krebstherapien erweisen. Das Fachjournal Nature Communications berichtete darüber.

Nicht-kodierende RNAs (ncRNA) und damit der größere Teil des menschlichen Genoms, übernehmen wichtige Funktionen in der Zelle. Sie sind in der Lage, die Expression einzelner Gene zu regulieren und damit bestimmte Funktionen ein- oder auszuschalten. Für Forschung und Therapie bietet das einen vielversprechenden Ansatz.

In den wenig erforschten Bereich sogenannter vtRNAs – das sind ncRNAs, die am Vault-Komplex, einem sehr großen und ebenso wenig erforschten Protein-Verband hängen – gewähren die Molekularbiologinnen Melanie Amort-Achmüller, PhD und Birgit Nachbauer, PhD nun neue Einblicke.

vtRNAs schützen vor Apoptose

Schon in vergangenen Arbeiten an der Sektion für Genomik und RNomik (Direktor: Univ.-Prof. Dr. Alexander Hüttenhofer) konnte gezeigt werden, dass vtRNAs signifikant hochreguliert werden, wenn humane B-Zellen mit dem Epstein Barr Virus (EBV) ^*) infiziert werden. „Vault assoziierte RNAs sind in den sogenannten Vault Komplex integriert. Dieser große Komplex ist ein hohler und tonnenförmiger Ribo-Nukleo-Proteinkomplex, der erst relativ spät durch eine spezielle Negativkontrastierung am Elektronenmikroskop sichtbar gemacht werden konnte. Das Major Vault Protein (MVP) ist der Hauptstrukturbestandteil des in höheren Eukaryonten hochkonservierten Vault Komplexes. Ihm wird eine relevante Rolle in apoptotischen, also Zelltod auslösenden und immunologischen Prozessen zugeschrieben, etwa bei Resistenzentwicklungen im Rahmen der Chemotherapie. Nur fünf Prozent der gesamten Vaultkomplexmasse bestehen aus vtRNA. Allerdings scheint die Hochregulierung der vtRNA nach EBV Infektion kausal verknüpft zu sein“, erklären die beiden Erstautorinnen Amort-Achmüller und Nachbauer.

In Zusammenarbeit mit den Apoptose-ExpertInnen Selma Tuzlak M.Sc. und Univ.-Prof. Mag.Dr. Andreas Villunger (Leiter der Sektion für Entwicklungsimmunologie) am Biozentrum und dem Biologen und RNA-Forscher Prof. Dr. Norbert Polacek (der nach seiner Tätigkeit am Innsbrucker Biozentrum, wo er auch die beiden Dissertationen von Amort und Nachbauer betreut hatte, nun als Professor an der Universität Bern forscht), versuchten die ForscherInnen nun herauszufinden, welcher Teil des Virus dazu führt, dass vtRNA exprimiert wird. „Mithilfe viraler Vektoren zur Herstellung von stabil vtRNA exprimierenden Zellen zeigte sich im Labor, dass diese resistenter gegen programmierten Zelltod sind und dieser Umstand zu einer erhöhten Virusetablierung führt“, erklärt Amort-Achmüller. Die Hemmung der Expression des Major Vault Proteins hingegen zeigt, wie in anderen Untersuchungen bereits nachgewiesen, keinen anti-apoptotischen Effekt.

Die ForscherInnen identifizierten zudem das EBV-assoziierte Membranprotein LMP1 (latent membran protein 1) als Mitauslöser für die Hochregulierung der vtRNAs. Außerdem spielt der für die Regulation der Immunantwort, der Zellproliferation und des Zelltodes verantwortliche spezifische Transkriptionsfaktor NF-κB auch im Zusammenhang mit den vtRNAs eine vermittelnde Rolle in der Hemmung des intrinsischen wie extrinsischen Apoptose-Signalweges.

Weil die beeinträchtigte Apoptose eine der Ursachen von Krebserkrankungen und Chemotherapieresistenzen ist, könnten diese Ergebnisse eine wichtige Grundlage für neue Therapieoptionen liefern.

(D. Heidegger)

*) Das humanpathogene, behüllte, doppelsträngige DNA-Virus aus der Familie der Herpesviridae, mit dem weltweit etwa 90 Prozent der Menschen infiziert sind, gilt als Verursacher von Infektionen, wie dem Pfeiffer´schen Drüsenfieber und verschiedener Krebserkrankungen. Zwar führt das Virus für sich allein noch nicht zum Krebs. Wird aber das Immunsystem geschwächt - etwa durch Malaria - veranlasst das Virus die B-Lymphozyten dazu, sich rasant zu vermehren.

Links:

Expression of the vault RNA protects cells from undergoing apoptosis. Amort M, Nachbauer B, Tuzlak S, Kieser A, Schepers A, Villunger A, Polacek N., Nat Commun. 2015 May 8;6:7030. http://dx.doi.org/10.1038/ncomms8030

Sektion für Genomik und RNomik
http://www.rnomics.at/

Sektion für Entwicklungsimmunologie
http://apoptosis.at/

Biozentrum Innsbruck
http://biocenter.i-med.ac.at/

Polacek Group
http://polacek.dcb.unibe.ch/

Department of Chemistry and Biochemistry, University of Bern
http://www.dcb.unibe.ch/content/index_eng.html

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