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v.l.: Emina Jukic MSc PhD, Univ.-Prof.in Dr.in Cornelia Lass-Flörl, Assoz. Prof.in  Priv.-Doz.in Mag.a Dr.in Doris Wilflingseder und MMag. Michael Blatzer PhD forschen zu Pilzinfektionen.

Neue Angriffspunkte für die Therapie von Pilzinfektionen

Zwei Forschungsarbeiten aus der Sektion für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie (Direktorin Univ.-Prof.in Dr.in C. Lass-Flörl) liefern neue Ansätze zur Therapieoptimierung bei Pilzinfektionen. Die ErstautorInnen MMag. Michael Blatzer PhD und Emina Jukic MSc PhD aus dem Team um Assoz. Prof.in Priv.-Doz.in Mag.a Dr.in Doris Wilflingseder hatten dabei vor allem Amphotericin B (AmB) im Visier – ein Wirkstoff, der seit Jahrzehnten zur Behandlung von Pilz- und Protozoeninfektionen im Einsatz ist.

Die Entwicklung neuer Strategien zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten durch Pilze ist eines der Spezialgebiete des Mikro- und Molekularbiologen Michael Blatzer, der nach seiner Tätigkeit an der Sektion für Molekularbiologie am Innsbrucker Biozentrum seit zwei Jahren in der Arbeitsgruppe von Doris Wilflingseder als Post Doc forscht. Die Ko-Erstautorin Emina Jukic MSc PhD ist ebenfalls seit ihrer PhD Arbeit an der Sektion für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie damit beschäftigt, das Resistenzverhalten von Aspergillus terreus im Detail zu untersuchen. Vor dem Hintergrund, dass Tirol eines von wenigen Zentren weltweit ist, an dem eine überdurchschnittlich hohe Konzentration des Aspergillus terreus und damit in Kombination mit immunschwächenden Erkrankungen eine hohe Mortalitätsrate zu verzeichnen ist, kommt innovativen Therapieansätzen besondere Bedeutung zu.

Hitzeschockproteine als neues Target
Die Pilzspezies Aspergillus terreus besitzt gegen das bei vielen anderen Pilzen wirksame Medikament AmB eine intrinsische Resistenz. Der Wirkmechanismus von AmB ist multifaktorielll und bislang nicht vollständig entschlüsselt. „Wir wissen“, so Michael Blatzer, „dass Ergostol, ein wichtiger Bestandteil der Zellmembran des Pilzes, an AmB bindet und diese Wechselwirkung den Pilz schädigt. In Aspergillus terreus wird der Ergosterolgehalt durch AmB jedoch nicht maßgeblich beeinflusst“. Durch den direkten Vergleich von AmB-sensiblen und AmB-resistenten Isolaten fokussierte sich die Arbeitsgruppe nun auf die Unterschiede dieser Gruppen und konnte so auf molekularer Ebene neue Angriffspunkte charakterisieren.
„Wir konnten sowohl in vitro als auch in vivo im Galleria (Wachsmotte)-Modell darstellen, dass die AmB-Behandlung eine Heat Shock Protein Antwort in Aspergillus terreus Stämmen auslöst, eine Reaktion, die vor allem in resistenten Stämmen besonders stark war“, erklärt der junge Forscher. Heat Shock bzw. Hitzeschock-Proteine (Hsp) gehören als molekulare Chaperone zu den essentiellen Stressantwortmechanismen in eukaryotischen Zellen. In resistenten Stämmen induziert AmB vor allem Mitglieder der HSP70-Familie, die vermutlich an deren Resistenzmechanismen beteiligt sind. „Werden diese Hsp70 jedoch inhibiert, lassen sich resistente Isolate mit AmB behandeln“, beschreibt Blatzer die im Fachmagazin Antimicrobial Agents and Chemotherapy veröffentlichte Erkenntnis.

Sensibilisierung durch Ascorbinsäure
In einer zweiten, in ARS (Antioxidants & Redox Signaling) publizierten Arbeit, konnte das Team um Doris Wilflingseder zeigen, dass AmB den zellulären Redox (Reduktion-Oxidation) Status des Pilzes beeinflusst und damit vor allem in sensiblen Isolaten zur Bildung von ROS (Reaktive Sauerstoff Arten) führt. „Verändert man den zellulären Redox Status mit Pro- oder Antioxidantien, kann die Empfänglichkeit gegenüber AmB moduliert werden“, so die Erstautoren Blatzer und Jukic. Antioxidative Substanzen bewirken dabei eine höhere Toleranz gegenüber AmB von sensiblen Isolaten, während pro-oxidative Substanzen, wie Ascorbinsäure, in hohen Konzentrationen die Empfänglichkeit für AmB in resistenten Stämmen erhöhen. Nachdem freie Sauerstoffradikale vorwiegend in Mitochondrien gebildet werden, eröffnet die Erkenntnis, dass Komponenten der mitochondrialen Atmungskette durch AmB in gegensätzlicher Weise beeinflusst werden, neue Angriffsflächen für die Verbesserung der Behandlung von Pilzinfektionen.

(D.Heidegger)

Links:
Blocking Hsp70 Enhances the Efficiency of Amphotericin B Treatment against Resistant Aspergillus terreus Strains. Blatzer M, Blum G, Jukic E, Posch W, Gruber P, Nagl M, Binder U, Maurer E, Sarg B, Lindner H, Lass-Flörl C, Wilflingseder D. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Jul; 59(7):3778-88. Epub 2015 Apr 13.

Amphotericin B resistance in Aspergillus terreus is overpowered by co-application of pro-oxidants. Blatzer M, Jukic E, Posch W, Schöpf B, Binder U, Steger M, Blum G, Hackl H, Gnaiger E, Lass-Flörl C, Wilflingseder D. Antioxid Redox Signal. 2015 Jun 9. [Epub ahead of print]

- Arbeitsgruppe Doris Wilflingseder

- Sektion für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie


© Medizinische Universität Innsbruck - Alle Rechte vorbehaltenMail an i-master - Publiziert am: 15.7.2015, 11:03:00ximsTwitter LogoFacebook LogoInstagram LogoYoutube Logo