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Auf dem Mevalonat-Weg zur Immuntherapie

Das Interesse an Stoffwechselprozessen wie Glykolyse oder Atmungskette erlebt in der Immunologie seit einigen Jahren eine Renaissance. Der Mevalonat-Stoffwechsel fand hingegen weniger Beachtung – nicht so im immunologischen Labor von ao.Univ.-Prof. Dr. Martin Thurnher, der gemeinsam mit seinem Mitarbeiter Dr. Georg Grünbacher bereits zahlreiche Hinweise für die immunologische bzw. immuntherapeutische Relevanz dieses speziellen Stoffwechsels liefern konnte.

Der Mevalonatweg ist ein Stoffwechselweg in Eukaryoten, der über mehrere Schritte u.a. zum Cholesterin führt. Im Rahmen pharmakologischer Interventionen ist dieser Prozess bereits therapeutisches Angriffsziel. So können Statine den Mevalonatweg blockieren und damit das Cholesterin reduzieren; zusätzlich hemmen Aminobisphosphonate über die Blockade der Proteinprenylierung den im Rahmen der Osteoporose relevanten Knochenabbau. Die beiden Innsbrucker Forscher Martin Thurnher und Georg Grünbacher aus der Univ.-Klinik für Urologie (Direktor Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Horninger) lenken den Blick schon seit Jahren auf das immuntherapeutische Potential der beiden Wirkstoffe. „In unserer Arbeit interessieren wir uns besonders dafür, wie Zwischenprodukte des Mevalonat-Stoffwechsels unser Immunsystem regulieren können. Ein besonderer Aspekt besteht in der Aktivierung von sogenannten γδ T-Lymphozyten, die in der Tumorabwehr eine wichtige Rolle spielen“, berichtet Laborleiter Martin Thurnher. Sein Mitarbeiter, der 30jährige, für seine Forschungsarbeit bereits mehrfach ausgezeichnete Molekularbiologe Georg Grünbacher, fokussiert auf Möglichkeiten, das menschliche Immunsystem spezifisch gegen Krebs zu mobilisieren.

Gemeinsam mit dem Labor von Univ.-Prof. Nikolaus Romani von der Univ.-Klinik für Dermatologie bilden die beiden Arbeitsgruppen im K1 Zentrum Oncotyrol außerdem die Cell Therapy Unit. In diesem „Joint Venture“ werden die an allen Immunreaktionen des menschlichen Körpers beteiligten Dendritische Zellen verwendet, um T-Zellen (einschließlich γδ T-Zellen) in PatientInnen so zu aktivieren, dass sie zielgerichtet Krebsherde und ihre Absiedlungen attackieren.

Regulierung des Immunsystems
Auch in zwei aktuellen Forschungsarbeiten nahmen Grünbacher und Thurnher den komplexen Stoffwechselweg genau unter die Lupe. „Dass die Blockade des  Mevalonat-Wegs durch Aminobisphosphonate einen Rückstau bewirkt und damit zur Anhäufung von IPP (Isopentenylpyrophosphat) führt, das von γδ T-Zellen spezifisch erkannt wird, wusste man aus vorangegangenen Untersuchungen. Nun interessierte uns, ob auch andere Metaboliten aus diesem Prozess von γδ T-Zellen antigenspezifisch erkannt werden“, erzählt Georg Grünbacher. Auf Zellkultur-Ebene konnten die Forscher nun erstmals darstellen, wie γδ T-Zellen auf eine ganze Reihe von Mevalonat-Metaboliten reagieren und wie diese Reaktionen durch sogenannte Stress- und Homeostase-Zytokine reguliert werden. „Wir stellten fest“, so die Forscher, „dass der gesamte Stoffwechselweg flächendeckend und kontinuierlich von γδ T-Zellen überwacht wird“. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal Oncoimmunology veröffentlicht.  Einer der drei Zeitungsgründer, der renommierte Wissenschaftler Guido Krömer, habilitierte sich übrigens 1990 in Innsbruck. Die generelle Bedeutung des Mevalonat-Stoffwechsels für T-Zellen haben Grünbacher und Thurnher in Science Signaling zusammengefasst.

Vor dem Hintergrund, dass eine Deregulierung des Mevalonatweges einen malignen Prozess einleiten kann, unterstreichen diese Erkenntnisse die Bedeutung von γδ T-Zellen in der Immunüberwachung von Tumoren. In der weiteren Erforschung des Mevalonat-Stoffwechsels sehen Martin Thurnher und Georg Grünbacher großes Potenzial für die Entwicklung innovativer Immuntherapien.

(D.Heidegger)

Links:

T lymphocyte regulation by mevalonate metabolism. M.Thurnher, G.Grünbacher. Sci. Signal., 31 March 2015, Vol. 8, Issue 370, p. re4
http://dx.doi.org/10.1126/scisignal.2005970 

Stress-related and homeostatic cytokines regulate Vγ9Vδ2 T-cell surveillance of mevalonate metabolism. Georg Gruenbacher, Oliver Nussbaumer, Hubert Gander, Bernhard Steiner, Nicolai Leonhartsberger & Martin Thurnher. OncoImmunology, Volume 3, Issue 8, 2014
http://dx.doi.org/10.4161/21624011.2014.953410

Labor für Immunologie und Immuntherapie
http://www.uro-innsbruck.at/ImmunoLab/index.html

Univ.-Klinik für Urologie
https://www.i-med.ac.at/patienten/ukl_urologie.html

Oncotyrol
http://www.oncotyrol.at/