home>mypoint>news>668642.html Artikel teilen:

„Gatekeeper“ von Autoimmunerkrankungen molekular aufgeklärt

WissenschafterInnen der Sektion Zellgenetik um Univ-Prof. Gottfried Baier und Dr.in Natascha Kleiter erforschen jene zellulären Mechanismen, durch die das Immunsystem - der jeweiligen Situation exakt angemessen - aktiviert wird. Dabei entdeckten sie die molekulare Wirkungsweise eines „Zensurmechanismus“ in der CD4+ Th17 T-Zelluntergruppe, der im Mausmodell in der Pathophysiologie von Entzündungsprozessen und Autoimmunerkrankungen von entscheidender physiologischer Bedeutung ist.

Das gesunde Immunsystem ist fähig, eine Vielzahl von verschiedenen Krankheitserregern wie Bakterien, Viren und Pilze, aber auch Krebszellen auszulöschen, gleichzeitig aber körpereigene Zellen und Gewebe zu erkennen und zu verschonen. Geht dabei aber etwas schief, können chronisch aktivierte Immunzellen Entzündungsreaktionen hervorrufen, die als „Kolateralschaden“ das körpereigene Gewebe schwerwiegend beeinträchtigen. Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose, Psoriasis aber auch rheumatoide Arthritis sind die möglichen Langzeitfolgen. Diese autoreaktiven Immunreaktionen werden speziell von einer T Lymphozyten Untergruppe verursacht, die CD4+ Th17 Zellen genannt werden.

Komplexer Regelkreis erstmals verstanden

Familienmitglieder der nukleären Hormonrezeptoren wie der Glukokortikoid Rezeptor, sind seit Jahrzehnten bekannt dafür, Effektorfunktionen des allgemeinen Immunsystems zu kontrollieren. „Nun konnten wir eine völlig unerwartete Immunfunktionen des nukleären Rezeptors NR2F6 in Th17 Zellen aufklären“, bestätigt Dr.ⁱⁿ Natascha Kleiter
Als zu Grunde liegender Mechanismus  hemmt NR2F6 überschießende Th17 Aktivierung, indem es die DNA Bindestellen für die kritischen Transkriptionsfaktoren RORC und NFAT an den Promoterregionen der kritischen Zielgene für die pro-inflammatorischen Zytokine Interleukin 17 und Interleukin 21 blockiert. Nur wenn der Antigenrezeptor der T Zelle mit hochaffinen Fremdantigenen aktiviert wird, kann NR2F6 inaktiviert und die Expression dieser für die Einleitung einer Th17 Immunantwort entscheidenden Zytokine ermöglicht werden.

Die dabei erarbeiteten Daten verändern unser bisheriges Verständnis des intrazellulären Signaltransduktionsnetzwerks in T-Zellen, welches das Schicksal speziell der Th17-Zelle bestimmt. Dr.ⁱⁿ Kleiter: „Mäuse denen NR2F6 fehlt sind signifikant anfälliger auf die Induktion von Multipler Sklerose. Umgekehrt sind Mäuse, die NR2F6 überexprimieren, nahezu vollständig gegen die Auslösung von Multipler Sklerose geschützt“. Diese Arbeiten sind im Rahmen des SFB021, des FWF Einzelprojekts P23537-B13 von Dr.ⁱⁿ Kleiter, sowie dem FP7 EU-Projekt SYBILLA (http://www.sybilla-t-cell.de/) entstanden.

Gegenwärtige Herausforderungen in der Immunsuppressionstherapie

„Die erfolgte Entschlüsselung dieser zellulären Regulationsprozesse ist nicht nur für das Verständnis der Physiologie des Immunsystems von Bedeutung, sondern liefert auch den Schlüssel für das Verständnis der Störungen des Immunsystems bei Autoimmunerkrankungen“, kommentiert Prof. Baier Aufbauend auf diesen detaillierten Kenntnissen der molekularen Aufgabe von NR2F6 als „Handbremse“ der Immunantwort kann nun gezielt nach konzeptionell neuen Immuntherapien gesucht werden. Prof. Baier: „NR2F6 Agonisten könnten etwa helfen, die Immuntoleranz zu erhöhen und so Th17-mediierte Autoimmunerkrankungen zu lindern.“

Links:

Nuclear orphan receptor NR2F6 directly antagonizes NFAT and RORgammat binding to the Il17a promoter. Hermann-Kleiter N, Meisel M, Fresser F, Thuille N, Muller M, Roth L, Katopodis A, Baier G,
J Autoimmun. 2012.
http://dx.doi.org/10.1016/j.jaut.2012.07.007

NFAT pulls the strings during CD4+ T helper cell effector functions. Hermann-Kleiter N, Baier G.
Blood. 2010,
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2009-10-233585

MUI-Patent WO/2010/004052:  AGONISTS OF NR2F6 FOR IMMUNOSUPPRESSION
http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2010004052&recNum=291&docAn=EP2009058882&queryString=%28ET/RXR%29%2520&maxRec=2367

Sektion für Zellgenetik
http://www.sfb021.at/baier/

myPoint: Preis der Stadt Innsbruck  2009: 
https://www.i-med.ac.at/mypoint/archiv/2009120701.xml