CAR-T-Krebstherapie neu gedacht
Eine neue präklinische Studie der Innsbrucker ACIES* Forscher:innengruppe präsentiert einen neuartigen Ansatz, der die Wirksamkeit von CAR-T Zelltherapien gegen solide Tumoren deutlich steigert. Anstatt auf einer möglichst langen Verweildauer der CAR-T Zellen liegt der Fokus auf der Qualität der initialen Immunaktivierung und der gezielten Einbindung des körpereigenen Abwehrsystems. Das soll das Immunsystem der Patient:innen selbst zur langfristigen Krebstherapie befähigen.
Im Mittelpunkt der kürzlich in Nature Communications erschienenen Forschungsarbeit steht die Ausschaltung des intrazellulären Immuncheckpoints NR2F6 in CAR‑T‑Zellen mittels Geneditierung. „Nr2f6‑defiziente CAR‑T‑Zellen bleiben unter chronischer Antigenbelastung funktionell, zeigen ein TCF1⁺‑Vorläuferprofil, sind metabolisch ‚fitter‘ und als Ergebnis besonders zytotoxisch. In präklinischen Modellen solider Tumoren resultiert dies in ausgeprägter Tumorkontrolle und hohen Raten kompletter Remissionen über Monate, obwohl die CAR‑T‑Zellen im Organismus bereits nach 14 Tagen nicht mehr nachweisbar sind“, erklärt Erstautor Dominik Humer.
Diese verstärkte Tumorzellabtötung führt zu immunogenem Zelltod (immunogenic cell death, ICD) der Tumorzellen und löst sogenanntes Epitope Spreading (ES) aus. „Dendritische Zellen können so zusätzliche Tumorantigene präsentieren und eine sekundäre, polyklonale, antigen‑agnostische T‑Zell‑Antwort anstoßen, die weit über das ursprüngliche CAR‑Zielantigen hinausgeht“, erläutert Gottfried Baier. „Heterogene Tumoren mit Antigenverlust oder mosaikartiger Antigenexpression bleiben kontrollierbar, weil das Patient:innen‑Immunsystem eine breite, polyklonale Gedächtnisantwort aufgebaut hat.“
„Die Daten zeigen, dass NR2F6‑Editierung CAR‑T‑Zell‑intrinsische Zytotoxizität mit cDC1‑vermittelter Patient:innen‑Immunaktivierung koppelt und so eine dauerhafte, systemische Tumorabwehr etabliert“, sagt Victoria Klepsch. „Damit bietet der ICD/ES‑getriebene Ansatz eine fundierte Alternative zur verbreiteten ‚CAR‑T‑Persistenz‑um‑jeden‑Preis‘‑Schulmeinung. Denn die durch ACIES‑CAR‑T‑Infusion gezielt starke, zeitlich begrenzte Aktivierung mit nachgeschalteter, vom Patienten bzw. von der Patientin getragenen sekundären Immungedächtnis‑Antwort kann ebenso wirksam, potenziell dauerhafter und sicherer sein.“
Anschaulich formuliert funktioniert das ACIES‑Konzept ein wenig wie „Kick and Run“: Im Fußball wäre es ein langer Pass, eine „Steilvorlage für das Immunsystem des Patienten bzw. der Patientin“, damit dieses möglichst den finalen Treffer gegen den Tumor landet. So positionieren die Befunde NR2F6 als metabolischen Checkpoint, der CAR‑T‑Zell‑Fitness, ICD/ES und sekundäre, antigen‑agnostische Patient:innen‑Immunität in einem integrierten Mechanismus verbindet. Damit entsteht eine Blaupause für Kurzzeit-CAR‑T‑Therapien für besonders schwer behandelbare solide Krebserkrankungen wie Lungenadenokarzinom und metastatisches Melanom. Der autologe ACIES CAR-T Zellansatz ist im immunkompetenten Organismus zudem de facto nicht immunogen im Gegensatz zu z.B. onkolytischen Viren, die rasch antivirale Antworten induzieren, sodass die Wirkdauer von ACIES nicht durch das Patient:innenimmunsystem gekürzt und Wiederholungsanwendungen prinzipiell mehrfach möglich bleiben.
„Keine Frage: Das ist ein radikaler Ansatz! Aber genau solche Konzepte hat die Innsbrucker Gruppe schon vor über zwanzig Jahren in der Immunonkologie erfolgreich verfolgt, als immunbasierte Krebstherapien von der ‚Schulonkologie‘ noch weitgehend skeptisch gesehen wurden“, betont Gottfried Baier. „Auf dieser damaligen und anfänglich durchaus fordernden Pioniererfahrung baut das ACIES‑Programm im Jahr 2026 auf.“
Der Name ACIES ist dabei Programm: Lateinisch aciēs bedeutet „Schärfe“ und verweist auf die erhöhte Zytotoxizität der NR2F6‑modifizierten CAR‑T‑Zellen. Das ACIES‑Logo mit der „bewaffneten“ T‑Zelle und dem stilisierten Schwert symbolisiert diese präzise geschärfte, verstärkte CAR‑T‑Zelle als Ausgangspunkt für eine breitere Tumorabwehr, und schlägt zugleich den Bogen zur Innsbrucker Herkunft. Die weltweite Patentierung dieser Erfindung sowie die Ausgründung von ACIES als Universitäts‑Spin‑off werden derzeit mit tatkräftiger Unterstützung von MedLifeLab vorbereitet, insbesondere durch das Engagement von Martin Ellmerer, Tatjana Heckel und Elisabeth Stiegler.
„Diese Arbeit war eine echte Teamleistung des CAR‑T(uning)‑ERC‑Teams mit Kooperationspartnern insbesondere an der Medizinischen Universität Innsbruck, speziell mit den Gruppen von Dominik Wolf und Zlatko Trajanoski; jedes Glied dieser Wertschöpfungskette war unverzichtbar“, unterstreicht Gottfried Baier. „Dass Innsbruck hier sein langjähriges Früherkennungstalent für radikale immunonkologische Konzepte erneut unter Beweis stellt, freut mich besonders. „Unsere Zusammenarbeit war und ist eine große Freude mit hohem kameradschaftlichem Spaßfaktor, und sie wird nun gezielt fortgeführt, um gemeinsam die Grundlage für eine mögliche klinische Translation dieses Ansatzes zu erarbeiten.“
*ACIES: Alpine CAR-T-Immunotherapy Enhancement Solutions
(20.03.2026, Text: Baier/red, Bild: privat)
Links:
NR2F6 gene ablation revives CAR‑T cell function and triggers antigen‑agnostic immune memory in solid tumours.
https://doi.org/10.1038/s41467-026-69796-0