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Im Visier: Die Rolle der Kinase CHK1 in gesunden und kranken B-Zellen

ForscherInnen um Andreas Villunger von der Sektion für Entwicklungsimmunologie des Innsbrucker Biozentrums berichten in ihrer rezenten, im Magazin Nature Communications veröffentlichten Arbeit von der Schlüsselrolle der Kinase CHK1 in der B-Zell-Entwicklung und der Entstehung sowie des Überlebens von B-Zell-Lymphomen. Im Detail wurde untersucht, wie CHK1-Inhibitoren den Zellzyklus stören und Zelltod induzieren können.

Proteinkinasen sind essentiell an der Entstehung, am Überleben und der Metastasierung von Tumoren beteiligt. Mit sogenannten Kinasehemmern gelingt es der modernen Krebstherapie heute, die Weiterleitung von Wachstumsreizen oder lebensrettenden Kontrollsignalen zu unterbinden, sodass Krebszellen dadurch zerstört werden können. Ein Problem dabei stellt allerdings die Entwicklung einer Apoptoseresistenz von Tumorzellen dar.

„Die Kinase CHK1 wird  auf DNA-Schäden hin aktiviert, die in Vorbereitung auf die Zellteilung entstehen können und ist vermutlich für alle proliferierenden Zellen essentiell. Unser Verdacht, dass sich rasch teilende Tumorzellen von der Funktion dieser Proteinkinase besonders abhängen sind, wurde in unserer Studie bestätigt. Wir konnten beobachten, dass menschliche Tumorzellen besonders anfällig auf CHK1 Hemmung sind und die Entwicklung von B-Zelltumoren gestört ist, wenn die Aktivität von CHK1 genetisch um 50 Prozent reduziert wird“, berichtet Fabian Schuler, Erstautor aus dem Team um den Entwicklungsimmunologen Andreas Villunger. Mit Hilfe von Untersuchungen an primären B-Zellen der Maus konnte nun erstmals beschrieben und nachgewiesen werden, dass CHK1-Hemmung tatsächlich auch in gesunden B Zellen hoch toxisch wirkt.

Selektionsdruck macht Tumorzellen aggressiver
Der pharmakologischen Analyse folgte schließlich auch eine Untersuchung aus genetischer Sicht. „Wir stellten fest“, so Villunger, „dass die Hemmung in B-Zellen die B-Zellreifung unterdrückt, wodurch auch keine Antikörper gebildet werden. Die chemische Hemmung von CHK1 in der Zellkultur führt zum Absterben der B-Zellen.“ Vor diesem Hintergrund interessierte die ForscherInnen, ob dieser Effekt das Fehlen der B-Zellreifung erklären könnte und ob dieser Defekt mit der Blockade des Zelltods durch BCL2 Proteine wieder korrigiert werden kann. Doch eine Korrektur des Effekts zeigte sich nicht: Vielmehr arretiert die normale Zelle im Zellzyklus, wenn Apoptose blockiert wird und CHK1 in B Zellen fehlt.

„Hier zeigt sich der Nachteil der Therapie mit Kinasehemmern“, erklärt Andreas Villunger. „In Tumoren sehen wir viele Zellen, die weder arretieren noch sterben können, was deren genomische Instabilität fördert. Das Resultat der Therapie mit Kinaseinhibitoren ist ein hoher Selektionsdruck auf Tumorzellen und damit das Risiko, einen noch aggressiveren Tumor zu selektionieren.“ Diese Erkenntnis sowie der Nachweis, dass Kinasehemmer auch potentielle Nebenwirkungen auf die normale B-Zellreifung haben, stützen die Anforderung, dass das genomische Profil eines Tumors noch vor Therapiebeginn sehr genau bestimmt sein muss, um eine effiziente Behandlung zu erzielen.

Die im online Journal Nature Communications erschienene Forschungsarbeit entstand im Rahmen der Dissertation von Erstautor und ÖAW-DOC-Stipendiat Fabian Schuler in Zusammenarbeit mit der Gruppe um Stefan Geley von der Sektion für Molekulare Pathophysiologie am Biozentrum und mit Unterstützung des FWF.

(D. Heidegger)

 

Links:

Checkpoint kinase 1 is essential for normal B cell development and lymphomagenesis. Fabian Schuler, Johannes G. Weiss, Silke E. Lindner, Michael Lohmüller, Sebastian Herzog, Simon F. Spiegl, Philipp Menke, Stephan Geley, Verena Labi & Andreas Villunger. Nature Communications 8, Article number: 1697 (2017)
http://dx.doi.org/10.1038/s41467-017-01850-4

Sektion für Entwicklungsimmunologie
http://www.apoptosis.at/

Sektion für Molekulare Pathophysiologie
http://biocenter.i-med.ac.at/molecular-pathophysiology

Biozentrum Innsbruck
http://biocenter.i-med.ac.at/

 

© Medizinische Universität Innsbruck - Alle Rechte vorbehaltenMail an i-master - Publiziert am: 18.12.2017, 14:34:00ximsTwitter LogoFacebook Logo