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TET-Enzyme und ihre identitätsstiftende Rolle in der B-Zell-Entwicklung
Aktive DNA Demethylierung, die chemische Entfernung von Methylgruppen an Cytosinbasen der DNA, ist ein zentraler Mechanismus in der Zelldifferenzierung. In einer kürzlich veröffentlichten Forschungsarbeit hat Ass.-Prof.in Dr.in Verena Labi von der Sektion für Entwicklungsimmunologie (Dir. Univ.-Prof. Dr. Andreas Villunger) des Biozentrums sog. TET-Enzyme unter die Lupe genommen, die für die korrekte Entwicklung und Funktion von B-Zellen eine zentrale Rolle einzunehmen scheinen.
Obwohl die genetische Information aller Körperzellen eines Menschen ident ist, hat jede Zelle genau festgelegte Aufgaben. Reife B-Zellen sind zum Beispiel wichtige Bestandteile des erworbenen Immunsystems, indem sie durch die Produktion von Antikörpern gegen Bakterien oder Viren schützen. Die Entwicklung (=Differenzierung) von B-Zellen aus Stamm- und Vorläuferzellen im Knochenmark umfasst viele Entwicklungsstadien, in denen schrittweise ihre Identität gefestigt wird. Diese zelluläre Identität wird zu jedem Zeitpunkt dadurch bestimmt, welche Gene angeschaltet (=aktiv) und welche Gene unterdrückt sind.
Ein wichtiger Mechanismus zum Stummschalten von Genen ist das enzymatische Anfügen einer Methylgruppe an die Base Cytosin. “Bis vor kurzem nahm man an, dass die methylierten Cytosine nur selten, und wenn dann passiv im Rahmen der Zellteilung durch normale Cytosine ersetzt werden können”, weiß die Mikrobiologin Verena Labi, die nach mehrjährigen Forschungsaufenthalten an der Harvard Medical School in Boston und am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in Berlin nun wieder am Biozentrum forscht.
Vor kurzem konnten jedoch mehrere Arbeitsgruppen zeigen, dass dieser epigenetische Mechanismus keinen finalen Schritt darstellen muss, sondern dass methylierte Cytosine durch TET-Enzyme oxidiert werden können. Oxidiertes Cytosin kann neben einer möglichen regulatorischen Funktion auch von zelleigenen DNA-Reparaturmechanismen erkannt und durch Cytosin ersetzt werden, was zu einem Anschalten der betroffenen DNA-Abschnitte führt.
Die beiden Enzyme TET2 und TET3 standen nun im Fokus der aktuellen, im Fachmagazin PNAS veröffentlichten Forschungsarbeit, die Verena Labi gemeinsam mit KollegInnen in Berlin und Jerusalem durchführte.
Aktive Demethylierung essentiell für Identitätsfindung von B-Zellen
Während bereits beschrieben war, dass aktive Demethylierung eine Rolle in der Entwicklung von Tumoren spielen kann, war bisher unklar, ob diese Relevanz auch für die Identitätsfindung gesunder Gewebszellen besteht. Dies zu zeigen gelang hier erstmals, indem die Relevanz der TET-Enzyme für die Entwicklung von funktionellen B Zellen untersucht wurde. Dafür wurde der Methylierungsstatus der DNA in verschiedenen B-Zell Entwicklungsstadien von Wildtyp und TET2/TET3 Doppelknock-out-Mäusen verglichen. „Indem wir die verschiedenen B-Zell Stadien unter die Lupe genommen haben, konnten wir zeigen, dass das Fehlen der beiden TET-Enzyme zu einem Überschuss an methylierter DNA führt. Dies ist jedoch kein genereller Effekt, sondern betrifft spezifisch Gene, die für die unterschiedlichen B-Zell Stadien identitätsstiftend sind. Folglich entwickeln sich zwar einige reife B-Zellen ohne die TET-Enzym-Aktivität, diese sind jedoch defekt, können also keine Antikörper produzieren“, erklärt Verena Labi
Eine wichtige Erkenntnis ist ebenfalls, dass die TET-Enzyme vor allem Cytosine in Enhancer-Regionen (Regionen mit spezifischer Basenabfolge) und nur selten in den Promotoren der betroffenen Gene demethylieren. „Eine spannende Frage ist sicher ob dies auf andere Zelltypen ebenfalls in gleichem Maße zutrifft. Auf jeden Fall aber kann den TET-Enzymen eine zentrale Rolle in der Identitätsfindung von B-Zellen zugeschrieben werden“.
Vor dem Hintergrund, dass das Fehlen von TET-Enzymaktivität in der Entwicklung von B-Zell-Tumoren eine Rolle spielt, kommt den Erkenntnissen von Verena Labi zur Rolle der aktiven Demethylierung in der Entwicklung von normalem Gewebe besondere Bedeutung zu.
Mit ihren Kollegen Andreas Villunger und Sebastion Herzog von der Sektion für Entwicklungsimmunologie hat Verena Labi auch an einem weiteren aktuellen Paper mitgearbeitet, in dem die Bedeutung des NF-κb Singnalweges in der B-Zell-Entwicklung beleuchtet wird.
(D.Heidegger)
Links:
Tissue-specific DNA demethylation is required for proper B-cell differentiation and function. Orlanski S, Labi V, Reizel Y, Spiro A, Lichtenstein M, Levin-Klein R, Koralov SB, Skversky Y, Rajewsky K, Cedar H, Bergman Y., Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 May 3;113(18):5018-23. Epub 2016 Apr 18.
Canonical NF-κB signaling is uniquely required for the long-term persistence of functional mature B cells. Derudder E, Herzog S, Labi V, Yasuda T, Köchert K, Janz M, Villunger A, Schmidt-Supprian M, Rajewsky K. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 May 3;113(18):5065-70. Epub 2016 Apr 20.
Sektion für Entwicklungsimmunologie