Neuer prognostischer Biomarker für Morbus Crohn

In interdisziplinärer Zusammenarbeit ist es Forscher:innen um Timon Adolph und Peter Willeit am Campus der Medizin Uni Innsbruck sowie Teams in Paris und Leuven gelungen, die Bedeutung niedriger GPX4 Expression für den Verlauf von Morbus Crohn Erkrankungen zu klären. In Kombination mit bekannten klinischen Risikomarkern kann GPX4 künftig als molekularer Marker dazu beitragen, Krankheitsrückfälle vorherzusagen.

Glutathion Peroxidase 4 (GPX4) schützt die Zellmembran vor oxidativem Stress. Mäuse mit reduzierter GPX4 Aktivität im Darmepithel entwickeln eine Morbus-Crohn-ähnliche Darmentzündung, wenn sie mit einer westlichen Diät reich an mehrfach ungesättigten Fettsäuren (Omega-3 und Omega-6) gefüttert werden. Bei Menschen stellt man bei mehr als der Hälfte der Patient:innen* mit Morbus Crohn reduzierte GPX4 Expression im Darmepithel fest. Was die Forscher:innen bisher nicht gewusst haben: Steht die GPX4-Expression in Zusammenhang mit Morbus Crohn im Menschen – und wenn ja, in welchem?

Das haben die Mediziner:innen am Department Innere Medizin I (Direktor: Herbert Tilg) gemeinsam mit Kolleg:innen in Paris und Leuven (Belgien) bei 241 Patient:innen untersucht. Für die statistische Auswertung der gewonnen Daten holten sie sich Verstärkung am Campus der Med Uni Innsbruck: Peter Willeit, Direktor des EpiCenter, brachte mit komplexen Analysen bedeutsame Erkenntnisse ans Licht, die kürzlich im hochrangigen Fachjournal Gastroenterology veröffentlicht wurden.

„Die Expression von GPX4 ist nicht mit anderen Risikofaktoren wie Alter, Geschlecht, Rauchen und perianale Vorerkrankungen (Fistelbildung, Anm.) assoziiert. Das weist darauf hin, dass GPX4 einen gewissen unabhängigen Informationsgehalt hat“, fasst Willeit das erste Ergebnis zusammen. In der Folge berechnete er, ob die GPX4 Expression in Zusammenhang mit einem möglichen Wiederauftreten der Erkrankung nach Entfernung des entzündeten Darmabschnitts (i.e. Ileozökalresektion) stehen. „Dabei hat sich wie erwartet ein inverser Zusammenhang ergeben. Je niedriger die epitheliale GPX4 Expression ist, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit eines Wiederauftretens der Entzündung im Darm. Pro Standardabweichung niedrigerem GPX4 ist das Risiko um das 1,78-fache erhöht“, ergänzt der Epidemiologe.

Patenter Risikomarker

Im nächsten Schritt untersuchte er, ob die GPX4 Expression in ein Risikoprädiktionsmodell integriert werden kann. „Es hat sich herausgestellt, dass im Vergleich zu allen anderen bekannten Risikofaktoren am meisten Information verloren geht, wenn GPX4 nicht berücksichtigt wird. Das heißt, dass GPX4 unter den bekannten Risikofaktoren die meiste Information beinhaltet“, sagt er. Julian Schwärzler, einer der Erstautoren und Mediziner in der Arbeitsgruppe von Timon Adolph ergänzt: „GPX4 hat additiven Nutzen. Das heißt: Wenn ich GPX4 Expression zusammen mit den anderen, bereits bekannten Risikofaktoren betrachte, ist der Vorhersagewert für eine wiederkehrende Morbus Crohn Erkrankung besser im Vergleich zu den Risikofaktoren die bisher bekannt waren.“

Das hat die Wissenschafter:innen in Innsbruck, Paris und Leuven dazu bewogen, gemeinsam ein Patent für GPX4 als Biomarker anzumelden. Ziel ist es, für Patient:innen mit Morbus Crohn zum Zeitpunkt der Ileozökalresektion Vorhersagen zu treffen, ob die Krankheit wieder auftritt, oder nicht. Noch gibt es Limitationen, die diese Studie aufzeigt: „Damit die Patient:innen davon profitieren, sollte üblicherweise eine Vorhersagekraft von ca. 80 Prozent erreicht werden. Mit GPX4 liegen wir bei ca. 70 Prozent Vorhersagekraft. Das heißt, dass wir noch mehr Biomarker benötigen, um die Risikoprädiktion zu optimieren. GPX4 ist jedenfalls der erste klinisch anwendbare molekular Biomarker für einen Verlauf bei Morbus Crohn und er verbessert die Vorhersage zusätzlich zu den bekannten Risikofaktoren“, sagt Schwärzler.

Um zu diesen Erkenntnissen zu kommen, griffen die Mediziner:innen auf „das einzige menschliche Modell der Morbus Crohn Erkrankung“ zurück, wie sie sagen: Sie haben die GPX4 Expression in den Gewebeproben von 241 Patient:innen im Zuge der Ileozökalresektion gemessen. Nach sechs bis zwölf Monaten führten die Forscher:innen eine Endoskopie durch, um zu prüfen, ob es zu einem Wiederaufflammen der Erkrankung gekommen ist, oder nicht. Die Rekurrenz bei Morbus Crohn beträgt 60 bis 70 Prozent. „Das Elegante ist, dass wir GPX4 aus dem Resektionspräparat, das ohnehin entfernt worden wäre, bestimmen konnten und wir keine separate Probe nehmen mussten“, sagt Adolph. Das „letztliche Ziel“ ist es, die GPX4 Expression bei einer Dünndarmentzündung bereits im Rahmen der Darmspiegelung vor einer Resektion zu bestimmen um dann eine zuverlässige Vorhersage über die Sinnhaftigkeit der Entfernung des entzündeten Darmabschnitts zu treffen. Aktuell geht Julian Schwärzler der grundsätzlichen Frage nach, warum die Hälfte der Morbus Crohn-Patient:innen eine geringere GPX4 Expression hat.

Interdisziplinäre Kooperation auf Augenhöhe

Peter Willeit hat für seine Berechnungen mit IPD (Individual Patient Data Meta-Analysis) eine besondere Form der Meta-Analyse durchgeführt. Er bewertete nicht wie üblich die vorhandene Literatur neu, sondern er wertete selbst die Originaldaten, die an den drei Standorten erhoben wurden, noch einmal aus. Die Resultate kombinierte er dann in einer Meta-Analyse. Willeit hat die Methode während seines Forschungsaufenthalts in Cambridge entwickelt und bisher zur Erstellung von Risikomodellen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen angewandt und nun erstmals in einer gastroenterologischen Fragestellung umgesetzt. Alle Forscher:innen betonen die Besonderheit der interdisziplinären Kooperation am Innsbrucker Med Uni Campus und international, die durch das Zusammenführen der unterschiedlichen, spezialisierten Expertisen diese Studie erst ermöglicht hat.

Forschungsarbeit: Verstockt S, Schwärzler J, Willeit P et al. Identification of a Druggable Target That Predicts Postoperative Crohn’s Disease Recurrence. Gastroenterology. 2026 Mar 16:S0016-5085(26)00233-7. doi: 10.1053/j.gastro.2026.02.035. Epub ahead of print.

(18. Mai 2026, Text und Foto: T. Mair, Grafik: Univ.-Klinik für Innere Medizin I/J. Schwärzler)

*Rund 70.000 Menschen in Österreich sind von einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CED) – Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa – betroffen. Die Prävalenz in Industrienationen soll in den kommenden Jahren auf ein Prozent steigen. CED sind damit häufige, immunmedierte Erkrankungen mit komplexen Ursachen. Zu den möglichen Ursachen, die in Innsbruck untersucht werden, zählt die westliche, industrialisierte Ernährung, die aus hochprozessierten Nahrungsmitteln besteht, die reich an Fleisch, Fett und Zucker sind und wenig frisches Obst und Gemüse beinhaltet. „Wir haben genügend Evidenz, dass mehrfach ungesättigte Fettsäuren ein Entzündungstrigger im Darmepithel von Morbus-Crohn-Patient:innen sein können. Je mehr mehrfach ungesättigte Fettsäuren diese Patient:innen zu sich nehmen, desto schlechter verläuft die Erkrankung, weil Patient:innen, die weniger schützende GPX4-Funktion haben, anders mit Omega-3-Fettsäuren umgehen als Gesunde“, erklärt Adolph die Hintergründe.

Weitere Links
Univ.-Klinik für Innere Medizin I Innsbruck
EpiCenter Innsbruck
Mehrfach ungesättigte Fettsäuren und ihre Wirkung auf chronisch entzündliche Darmerkrankungen (mypoint-Bericht, 4.8.2022).