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A1/Bfl-1 – ein wichtiger Überlebensfaktor für Immunzellen

Eine neue Forschungsarbeit aus dem Labor der Sektion für Entwicklungsimmunologie am Innsbrucker Biozentrum liefert überraschende Erkenntnisse zur Rolle des bislang wenig erforschten anti-apoptotischen Proteins A1. Die im renommierten Fachjournal Blood publizierte Studie könnte die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien für Autoimmunerkrankungen wie den systemischen Lupus oder auch Leukämien deutlich erleichtern.

Der programmierte Zelltod (Apoptose) ist für das Immunsystem besonders wichtig: All jene Zellen, die sich gegen den eigenen Körper richten, werden in den Selbstmord geschickt. Das Team  um Univ.-Prof. Andreas Villunger, Leiter der Sektion für Entwicklungsimmunologie am Biozentrum, konnte in den vergangenen Jahren essentielle Beiträge zum Verständnis der molekularen Grundlagen des Apoptose-Programms liefern. Im Fokus stehen dabei vor allem Zelltod fördernde Proteine aus der Bcl-2-Familie, welche maßgeblich an der Beseitigung autoreaktiver Zellen beteiligt sind.

Alternativer Forschungsansatz enthüllt Relevanz von A1

Im Rahmen der Dissertationsarbeit von  DI.in Eleonora Ottina und mit Hilfe der Unterstützung weiterer Mitglieder der Sektion und des Biozentrums sowie eines Partners in Australien wurde diesmal das anti-apoptotisch wirkende Protein A1 unter die Lupe genommen – ein regulatives Zelltod-inhibierendes Molekül, das zwar seit vielen Jahren bekannt, aufgrund unbefriedigender Reagenzien jedoch wenig erforscht ist.

Ein Zusammenhang von erhöhtem A1-Spiegel und Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) oder der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) konnte in assoziativen Studien bereits gezeigt werden, doch gab es bislang keine geeigneten Modelle, um die Kausalität nachzuweisen. Dem Team um Prof. Villunger und Dr. Marco Herold vom Walter and Eliza Hall Institute in Melbourne gelang es nun mittels RNA-Interferenz geeignete Modelle zur Ausschaltung des Gens zu konstruieren. RNA-Interferenz ist ein natürlicher Mechanismus mit Hilfe dessen Zellen die Expression von Proteinen steuern können, der sich in den Biowissenschaften inzwischen als alternative Methode zur Stilllegung von Genen (Knockout-Technologie) etabliert hat. Dabei werden RNAs, die für ein bestimmtes Protein codieren, selektiv abgebaut, indem komplementäre kurze Stücke von Ribonukleinsäure in die Zelle eingebracht oder diese dazu angehalten werden diese selbst zu produzieren. „Durch die so erreichte Ausschaltung der A1-Expression in blutbildenden Zellen - Lymphozyten und Leukozyten - konnten wir die Rolle von A1 auf die T-Zell-Reifung, als auch auf die Aktivierung von B-Zellen sichtbar machen. Vor allem die für die Infektionsabwehr besonders wichtigen Granulozyten zeigten sich unter A1-Absenz extrem kurzlebig",  erklärt Prof. Villunger.

Passendes Tool für Therapieoptimierung

Die nun erstmals im Mausmodell nachgewiesene Relevanz der A1-Expression in Immunzellen und die Etablierung dieser Modelle erlaubt es nun die Rolle von A1 bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen, Allergien und Leukämien gezielt zu untersuchen. Dies ist von besonderer Bedeutung zumal sich entsprechende Therapeutika, die auf die Hemmung von anti-apoptotischen Molekülen der Bcl-2 Familie abzielen, wie etwa BH3-Mimetika, bereits in klinischer Erprobung befinden. Villunger: „Viele BH3-Mimetika können nur eine gewisse Subgruppe von anti-apoptotischen Proteinen neutralisieren und Zellen gezielt in den Zelltod schicken. A1 hat sich dabei bereits als Resistenzfaktor gegen diese neuen Medikamente erweisen".

Die gemeinsamen Forschungsarbeiten wurden vom Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF), im Rahmen des Doktoratskollegs „Molekulare Zellbiologie und Onkologie (MCBO)", der Tiroler Krebshilfe und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) unterstützt. DIin Ottina befindet sich zurzeit am Walter & Eliza Hall Institut in Melbourne, wo sie als MCBO-Gaststudentin weitere Untersuchungen zur Funktion von A1 während der T Zell-vermittelten Immunantwort durchführt.

(dh)

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