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Endbericht-Zusammenfassung, FWF Projekt P22289, Tetrahydrobiopterin und Ischemia-Reperfusions Schaden,
Ernst R. Werner, Division of Biological Chemistry, Biocenter, Medical University of Innsbruck
Ziel des Projektes war es, die Wirkungsweise von Tetrahydrobiopterin zur Vermeidung des Ischämie-Reperfusions Schadens zu untersuchen. Wir entdeckten, dass die Nerven-Form des Enzyms Stickstoffmonoxid Synthase für die Entstehung des Ischämie-Reperfusions Schadens in der Bauchspeicheldrüse hauptverantwortlich ist.
Unter Ischämie-Reperfusions Schaden versteht man die Schädigung eines Gewebes, zum Beispiel eines zu transplantierenden Organes, die entsteht, wenn das Organ vom Blutkreislauf getrennt gelagert und transportiert wird, und anschließend wieder von Blut durchströmt wird, z.B. nach Einpflanzung des Organes. Der Ischämie-Reperfusions Schaden beeinträchtigt die Überlebenszeit und die Qualität des eingepflanzten Organes. Deshalb wird die Entstehung dieses Schadens gründlich erforscht und es werden Behandlungsmethoden gesucht, diesen Schaden zu vermeiden.
Tetrahydrobiopterin ist eine kleine Verbindung, die in ihrem Aufbau den Vitaminen Folsäure und Riboflavin ähnlich ist. Im Gegensatz zu diesen beiden Vitaminen kann der Körper Tetrahydrobiopterin jedoch selbst herstellen. Tetrahydrobiopterin wird unter anderem zur Bildung des Signalmoleküls Stickstoffmonoxid benötigt. Stickstoffmonoxid wird von drei Varianten des Enzyms Stickstoffmonoxid Synthase hergestellt, einer Gefäßwand-Form, die den Blutdruck reguliert, einer Nerven-Form und einer im Immunsystem benötigten Form, die hilft, Krankheitserreger abzutöten.
Als Hauptergebnis unserer Arbeiten konnten wir finden, dass überraschenderweise die Nerven-Form und nicht wie erwartet die Gefäßwand-Form des Enzyms Stickstoffmonoxid Synthase für die Entstehung des Ischämie-Reperfusions Schadens hauptverantwortlich ist. Wenn dieses Enzym fehlt, tritt der Schaden nicht auf. Stickstoffmonoxid Synthase benötigt die Vitamin-ähnliche Verbindung Tetrahydrobiopterin um richtig zu arbeiten. Wenn Tetrahydrobiopterin fehlt, bildet dieses Enzym schädliche, reaktive Sauerstoffverbindungen. Wir schließen aus unseren Ergebnissen, dass die Trennung des Organs vom Blutfluss und seine Lagerung die Vitamin-ähnliche, leicht verderbliche Verbindung Tetrahydrobiopterin zerstören. Dadurch erzeugt die Nerven-Form der Stickstoffmonoxid Synthase schädliche Sauerstoffverbindungen, die das Organ beschädigen. Wenn Tetrahydrobiopterin kurz vor Entnahme des Organs verabreicht wird, kann dieses schädliche Geschehen vermieden werden.
Unsere Arbeiten tragen wesentlich zum Verständnis der Vorgänge bei, die die Funktionsweise transplantierter Organe beeinträchtigen. Da wir einen Hauptverursacher dieser Schäden im Stoffwechsel ausmachen konnten, hoffen wir, dass unsere Ergebnisse die Grundlage für die Entwicklung wirksamer Arzneistoffe sein werden, die zu einer Verbesserung der Qualität und der Lebensdauer von eingepflanzten Organen führen könnten.
>> fwf projects Ernst R. Werner
